目前，奥拉帕利已经获批用于胚系BRCA突变的晚期乳腺癌，相比于传统化疗，显著延长PFS。近日，NEJM发表了EMBRACA研究，证实又一PARP抑制剂Talazoparib治疗胚系BRCA突变的晚期乳腺癌取得成功。
背景
临床前研究显示，Talazoparib是一个高活性的PARP抑制剂，有较强的催化阻滞活性，相比于目前在研的PARP抑制剂，抑制PARP蛋白的活性强100倍。I期研究显示，Talazoparib单药用于18例胚系BRCA1/2突变的乳腺癌，客观缓解率达50%，24周的临床获益率达86%。Talazoparib相关的不良事件最常见的为贫血、血小板减低和轻度至中度乏力。II期ABRAZO研究中，Talazoparib用于携带胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌队列，显示出显著的单药活性，对于既往对铂类化疗有响应的患者，ORR为21%；用于既往接受过3线或以上细胞毒药物治疗，但未接受过铂类化疗的乳腺癌患者，ORR为37%。
III期EMBRACA研究旨在对比Talazoparib和临床医生选择的化疗治疗携带胚系BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
方法
研究入组了年龄18岁或以上，不适合接受根治性治疗的局部晚期或转移性乳腺癌，患者携带致命性胚系BRCA1/2突变，既往接受过未超过3线的细胞毒药物治疗。研究患者既往接受过蒽环和/或紫衫类治疗。允许患者在新辅助或辅助治疗阶段接受过铂类为基础的治疗，要求距离最后1次化疗的DFS>=6个月。若患者在晚期阶段接受铂类化疗的最佳疗效为PD，则不可以入组。对于HR阳性的乳腺癌，既往接受内分泌治疗的线数没有要求。
EMBRACA研究是一项开放，随机，全球的III期研究，旨在比较Talazoparib单药对比研究者选择的单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效和安全性。患者随机2:1分配，分层因素包括既往化疗的线数（0 vs 1-3），HR状态（三阴性 vs 激素受体阳性），有无CNS转移，不允许HER2阳性患者入组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、24周的临床获益率和DOR。
结果
2013年10月至2017年4月，共431例患者纳入意向性人群，其中287例患者分配接受Talazoparib治疗，144例患者接受标准治疗（卡培他滨44%、艾日布林40%、吉西他滨10%或长春瑞滨7%），两组的基线特征总结见下表1，最后随访日期为2017年9月15日。
表1. 患者的基线特征
PFS的中位随访时间为11.2个月，主要研究终点分析，Talazoparib组的mPFS显著优于化疗组，分别为8.6个月 vs 5.6个月；HR 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001，见下图1A。PFS的亚组分析见下图1A，所有亚组中，均观察到Talazoparib组的进展或死亡风险最低。
图1. PFS对比和PFS亚组分析
中期分析显示，Talazoparib组和标准化疗组的mOS分别为22.3 vs 19.5个月，HR 0.76; 95% CI, 0.55 to 1.06, P = 0.11，见下图2。两组患者后续接受铂类化疗的患者比例相当，但化疗组患者有更高的比例后续接受PARP抑制剂治疗（18% vs 1%）。
图2. 两组的OS对比
研究者评估ORR，Talazoparib组和化疗组分别为62.6%和27.2%，Talazoparib组有5.5%的患者取得CR，而化疗组没有。两组患者24周的临床获益率分别为68.6%和36.1%，中位疗效持续时间分别为5.4 个月和3.1个月，见表2.
表2. 两组患者的疗效对比
安全性数据总结见表3，Talazoparib组最常见的AE包括贫血、乏力和恶心；化疗组为恶心、乏力和中性粒细胞减少。3-4级的AE发生率，Talazoparib组和化疗组分别为55%和38%。
表3. 两组患者的安全性对比
结论和讨论
Talazoparib对比化疗显著延长PFS，且治疗相关的骨髓毒性可以通过剂量调整或延缓用药缓解，患者报告的结局显示Talazoparib具有较好的毒性谱。这是继奥拉帕利后，又一PARP抑制剂在乳腺癌中取得成功。相比于OlympiAD研究，EMBRACA研究的入组人群有些许差异，如入组了局部晚期的乳腺癌，且ECOG PS 0分的患者比例更低（53.3% vs 72.2%）。
Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. published on August 15, 2018, at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
责任编辑：肿瘤资讯-Grace
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