世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）是世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，是致力于肺癌研究的唯一一个全球性组织，每年一度，如期举行。当地时间9月23日，2018年WCLC已于秋日风景如画的多伦多拉开序幕。今年WCLC会议的主题是“Take action against lung cancer！” 在9月25日全体大会上，IMpower133研究：atezolizumab联合依托泊苷卡铂用于广泛期SCLC一线治疗的研究作为重磅发布，S. V. Liu教授现场汇报，Natasha Leighl教授对其进行点评。
IMpower133研究：atezolizumab联合依托泊苷卡铂用于广泛期SCLC一线治疗
汇报者：S. V. Liu教授
背景
过去20年，广泛期SCLC的一线治疗未取得重大进展。SCLC患者，多数诊断时已为广泛期，标准的一线治疗是依托泊苷联合铂类（EP），但患者的预后较差，中位OS为10个月。在复发或转移性SCLC患者中，免疫治疗显示出临床活性。目前纳武利尤单抗已经获批用于转移性SCLC三线治疗。临床前研究显示，抗PD-L1单抗联合化疗存在协同作用机理。IMpower133研究旨在广泛期SCLC一线治疗上评估Atezolizumab联合EP化疗的疗效和安全性。
这是一项全球I-3期、双盲随机、安慰剂对照的研究，入组了有可测量病灶的广泛期SCLC，ECOG PS 0-1分，既往未接受过系统性治疗，允许经治无症状脑转移患者入组。入组患者1:1随机分配接受Atezolizumab (1200 mg IV，第1天) EP 4个周期诱导化疗，序贯Atezolizumab维持治疗；或安慰剂 EP，序贯安慰剂维持治疗，直至疾病进展或未再获得临床获益。分层因素包括性别、ECOG PS评分（0 vs 1分）、脑转移状态（有 vs 无）。主要终点为OS和研究者评估的PFS；次要终点为ORR、DOR和安全性。
图1. IMpower 133研究设计
Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组分别入组了201例和202例患者，两组患者的基线特征均衡。中位随访13.9个月后，主要终点分析显示，Atezolizumab EP组对比安慰剂 EP组，显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 (0.54, 0.91)；p = 0.0069。12个月的OS率两组分别为51.7% vs 38.2%。各亚组分析均观察到与总体人群一致的结果。研究者评估的PFS对比，Atezolizumab EP组的PFS也显著优于安慰剂 EP组，mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77 (0.62, 0.96)，p = 0.017；6个月的PFS率两组分别为30.9%和22.4%；12个月的PFS率，两组分别为12.6% vs 5.4%。
图2. 两组OS对比
图3. 两组PFS对比
ORR对比，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组的CR率分别为2.5%和1%；PR率分别为60.2% vs 64.4%。DOR对比，Atezolizumab EP组显著更优，分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70 (0.53, 0.92)。
图4. 两组ORR对比
进一步对比两组患者后续的治疗模式，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组后续接受至少一线治疗的患者比例分别为51.7%和57.4%，主要的治疗模式为化疗。安全性分析显示，两组AE的发生率相当，任意级别的AE发生率，Atezolizumab EP组和安慰剂 EP组分别为100%和96.4%；3-4级AE两组分别为67.2%和63.8%。治疗相关的AE发生率，两组分别为94.9%和92.3%。SAE发生率分别为37.4%和34.7%；免疫相关AE发生率分别为39.9%和24.5%。最常见的3-4级AE发生率对比，中性粒细胞减少（22.7%和24.5%）、贫血（14.1%和12.2%）、中性粒细胞减少（14.1% 和16.8%）、血小板减低（10.1% 和7.7%）。Atezolizumab EP组免疫相关的3-4级AE发生率分别为：皮疹2%、肝炎1.5%、输液相关反应2%、肺炎0.5%。
总结
IMpower133研究是过去20年来第一个观察到相比于一线标准治疗，可以给广泛期SCLC患者带来有临床意义OS延长的研究。在EP的基础上，联合Atezolizumab，相比于单纯EP，可以显著延长OS和PFS。Atezolizumab联合EP未观察到新的安全性事件，两组血液学毒性发生率相当，免疫相关AE发生率与Atezolizumab单药治疗相当。这一研究结果提示，Atezolizumab联合EP方案可以作为广泛期SCLC标准一线治疗。研究结果在WCLC汇报的同时，同步在NEJM杂志发表。
Natasha Leighl教授现场点评
点评专家：Natasha Leighl教授
SCLC是目前临床上的难治的肿瘤之一，全球每年新发人数>20万，98%的患者与吸烟有关，2/3的患者发病时已为晚期。目前一线化疗的有效率为60-80%，mOS为7-10个月，1年OS率为35-40%，2年OS率为5%。在高收入国家，随着烟草控制，SCLC的发病率下降，但在中等或低收入国家，SCLC的发病率却有上升趋势。对SCLC肺癌的治疗我们经过很长时间的探索，但进展甚少。理论上讲，SCLC与烟草暴露有关，属于TMB相对较高的肿瘤，mTMB为7.37mut/Mb。PD-L1在肿瘤细胞上的表达率为10%，与免疫治疗的ORR无关；在免疫细胞上的表达率较高，达到40%。
既往在SCLC开展了多项免疫单药治疗的研究，ORR为10-33%之间，主要是因为各个研究入组的人群不同，且研究样本量较小有关，总结如下。潜在的免疫治疗预测标志物探索显示，TMB、PD-L1 CPS评分和基线的自身抗体水平可能与免疫治疗的疗效相关。
IMpower133研究取得了毫无疑问的阳性结果，显著延长OS和PFS，那么IMpower133研究的结果是否适用于所有的SCLC患者呢？我们需要注意，这一临床研究入组的是一般状态较好（PS 0-1分）的患者，对患者的组织标本没有要求，对照组与预期结果相符，毒性可以预期和管理，因此，总体而言，这一研究结果是可以在临床实践中得到验证的。亚组分析显示，bTMB似乎不能预测免疫联合治疗的疗效。最后，对于这一研究，我们仍有以下几个问题有待探讨：Atezolizumab治疗的获益是表现在同步化疗阶段还是维持治疗阶段？免疫联合化疗用于SCLC是表现为叠加、协同或无上述作用？哪些人群能够真正从联合治疗中获益？生物标志物分析有何结果？最终两组患者的生存曲线会交叉吗？化疗药物的使用是否为必须？SCLC如何逃逸免疫联合化疗？这一研究结果是否有临床意义？Natasha Leighl教授同时采用ESMO临床获益评分量表对这一研究进行评估，结果显示，在综合考虑了临床获益、毒性和治疗花费后，患者还是能从Atezolizumab EP方案治疗中获益。
未来，免疫治疗在SCLC的探索方向包括：第一，用于更早期的患者，如I-III期SCLC，考虑同步或维持治疗，IO联合化疗或IO联合IO。第二，一线联合化疗/放疗/PARP抑制剂/表观遗传学调控剂/DLL3靶向治疗。第三，标志物选择，如TMB、PD-L1 CPS评分或基线自身抗体水平。最后，Natasha Leighl教授总结道，这一研究回答了几个问题：
1. Atezolizumab EP是广泛期SCLC新的标准治疗吗？
YES！OS HR为0.70，这是SCLC IO治疗上第一个阳性的RCT研究。
2. 未来，免疫治疗汇总SCLC患者中扮演重要角色吗？
亟需探索有效的生物标志物。鼓励收集患者组织标本，进一步优化临床研究。
3. 如何预防SCLC？
戒烟对根除SCLC发病异常重要。
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