妊娠期心律失常患者的用药选择

第三军医大学西南医院 作者：宋治远

妊娠期心律失常在临床较为常见，心律失常和抗心律失常的药物治疗均可能对胎儿产生一定影响，故妊娠期抗心律失常治疗有其特殊性和重要性。本文就此问题作一概述。 
1  正常妊娠时心脏及循环生理改变 
　　在正常妊娠期由于胎儿的发育,子宫- 胎盘逐渐长大,母体对氧的需求和血液供应量亦大大增加,因而血浆容量增加可达40%～50% ,红细胞增加为15%～20%。相比之下,红细胞计数、血细胞比容及血红蛋白含量均有所下降,形成稀释性贫血。肾脏血流量增加约30% ,肾小球滤过率增加约50% ,妊娠足月时子宫的血流量可达500 mL/ min。心肌收缩力增加,由于胎盘动静脉短路,总外周血管阻力降低,下腔静脉受阻,右心压力增加。心排出量随妊娠明显增加，妊娠第5～6个月时,心排出量增加约8%，妊娠第7～8个月时增加14%，足月时增加约30%。 
2  妊娠期药代动力学变化 
　　由于妊娠期孕妇胃肠运动减弱,使药物吸收减少,妊娠肝脏酶系活性增加,使药物肝脏首次关卡效应增加,药物生物利用度减少。因循环血容量和细胞外液增加,使药物血浓度相对减少；因血浆蛋白降低,使药物的蛋白结合率降低,药物实际效应增加,清除也加快。同时清除加快尚与下列因素有关: ①肝酶活性增加; ②胎肝参与药物代谢; ③肝脏中孕酮活性的增加,可加强部分药物的清除; ④肾血流量增加,使经肾脏排泄增加; ⑤哺乳期妇女药物可能通过乳汁分泌。 
3  妊娠期抗心律失常药物安全性评价 
　　药物是否有致畸作用？药物对生长发育是否有影响？这些问题是我们在该时期用药最为关心的的。先天性畸形通常在妊娠前 3 个月由药物毒性引起,在受精后最初8 周（末次月经后10周）致畸的危险性最大。因此，在妊娠首3 个月应尽可能避免给药。在妊娠中3 个月和后3 个月，抑制胎儿生长发育是药物治疗的主要潜在危险。若确实用药，必须注意其安全性，仔细评价风险/ 效益比，并给予迅速有效的最低剂量。 
　　美国食品和药品管理局(FDA) 按照药物对胎儿的影响将所有药物分为 5 类: A类 ：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险（在中、晚期妊娠中亦无危险的证据），即对孕妇安全, 对胚胎、胎儿无害；B类：在动物生殖试验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应，即对孕妇比较安全, 对胚胎、胎儿基本无害；C类：仅在动物研究中证实对胎儿有致畸或致死作用，未在人类研究得到证实，即仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予；D类：对胎儿危害有确切证据, 对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重时)；X类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险。禁用于已妊娠期妇女。妊娠期前3个月以不用C、D、X级药物为好; 确需用药时, 可选用A、B级药物。目前抗心律失常药物大多属于B 类和C 类。 
4  妊娠期心律失常的药物治疗 
　　妊娠期无论孕妇有无器质性心脏病，其心律失常的发生率都增加，并以早搏为常见，约50%的妊娠妇女有房性早搏，通常为良性妊娠期持续性心律失常较少见(0.2%～0.3%)，对症状轻、无结构性心脏病者可不用药物治疗；仅对有严重血流动学改变或致命性心律失常患者给予抗心律失常药物治疗，和/或电复律，或急诊剖宫产等非药物等治疗。目前所用的抗心律失常药物几乎均能透过胎盘并经乳汁排泄，在器官形成过程中(妊娠前8周内)，抗心律失常药物的致畸危险性最大，在妊娠后期也可产生其他不良反应（影响子宫灌注和收缩、影响胎儿生长和分娩等）。 
4.1  I类抗心律失常药物 
4.1.1  Ⅰa类药物 
　　奎尼丁是妊娠期应用最久（＞60年）相对安全有效的药物，FDA 分类属 C 类 
治疗量很少致早产，中毒量可致流产，还可致胃肠紊乱、溶血性贫血、血小板减少症、室性快速心律失常、QT 间期延长等，无致畸作用。 
　　普鲁卡因胺，FDA 分类为 C 类，短程治疗耐受良好，长期治疗观察到抗核抗体和狼疮样综合征的发生率高，故仅适用于对奎尼丁无效或不能耐受者。 
4.1.2  Ⅰb类药物
　　利多卡因，FDA 分类为 C 类，治疗浓度对胎儿无致畸作用。动物和人体研究证明本药可减少子宫、胎盘血流，增强子宫肌的收缩性，血药浓度过高，可引起新生儿中枢神经功能减退、窒息、癫痫发作和心动过缓等。作为弱碱性药物,利多卡因可能在酸性环境中更易通过胎盘,而且酸中毒可增加利多卡因的非结合部分,进而促进胎儿收集。因此,对有胎儿酸中毒的胎儿窘迫病例应慎用,因为有血药溶度升高及中毒可能。同时利多卡因主要经肝脏代谢,孕妇由于肝血流减少,故其剂量宜适当减少。 
苯妥英钠，FDA 分类属 X 类，致先天缺陷的发生率高，可发生婴儿生殖器异常、心肺畸形、威胁生命的出血、成神经细胞瘤、间皮瘤等，FDP 已禁止在妊娠期使用。 
    美西律，FDA 分类属 C 类，无致畸作用，其不良反应多与剂量有关，少数孕妇可引起胎儿心动过缓、宫内生长迟缓、低体重儿、新生儿低血糖、甲状腺功能减退等，在妊娠期后3个月可安全使用美西律。 
4.1.3  Ⅰc类药物 
　　普罗帕酮(心律平)，FDA 分类属 C 类，无致畸作用，用于治疗孕中3个月和末3个月的心律失常，胎儿血药浓度约为母血的30%～40%，对胎儿尚无副反应报道。 
4.2  Ⅱ类抗心律失常药物 
　　馐芴遄柚图粒現DA分类属C类，无致畸作用。一般耐受良好,对胎儿和新生儿的副反应,包括心动过缓、生长时窒息、低血糖、宫内生长迟缓、高胆红素血症、红细胞增多、滞产以及胎儿死亡,但这些副反应非常少见。由于普萘洛尔阻滞子宫肌2-肾上腺素能受体而刺激子宫收缩导致早产因此,妊娠期宜尽量使用选择性1-肾上腺素能受体阻滞剂。近年注意到阿替洛尔可降低婴儿体重，相比之下，优先选用美托洛尔，分娩后立即评估新生儿的心率、血糖和呼吸状态。比索洛尔目前应用经验不多,尚待评估 
4.3  Ⅲ类抗心律失常药物  
　　胺碘酮，FDA分类属D类，有无致畸作用意见不一，可使新生儿可出现心动过缓、QT延长，严重者可出现甲状腺功能减低、早产、低体重儿、智力低下等。 
　　目前对妊娠期胺碘酮的应用尚无定论，总体认为“该药是一种非常有效的但也具有潜在毒性作用的药物”。因本药对婴儿发育和健康可致严重后果，妊娠期仅限于用其他药物无效和有潜在致死性的心律失常 
　　索他洛尔，无致畸作用，个别可引起围生期窒息，轻度暂时性低血糖，尖端扭转型室速等。非常有限的经验表明，该药危险性轻微，相对安全。 
　　溴苄胺，FDA分类属C类，对妊娠的影响所知甚少，由于其可导致永久性低血压和严重的血流动力学不稳定，仅在致命的情况下才使用。 
4.4  Ⅳ类抗心律失常药物 
　  维拉帕米(异搏定)，FDA 分类属 C 类，临床发现可引起母体和/或胎儿心动过缓、传导阻滞、收缩力下降、低血压，可能减少子宫血流量而引起胎儿灌注降低，尤其在静脉注射时，因此宜避免在应用腺苷时使用。 
　  地尔硫卓，FDA 分类属 C 类，有无致畸作用，目前尚不清楚，仅报道少数孕妇使用该药,至今尚无不良反应报告 
5  妊娠期心律失常的处置策略 
　　妊娠期心律失常发作时，如果出现血流动力学改变，心律失常应尽快纠正，以免血液从子宫重新分布导致胎儿缺血。

房早、室早、窦速在妊娠时常见，应识别原因，不必住院治疗。

室上速应先用刺激迷走治疗，如需急诊处理，可静脉推注腺苷或维拉帕米。也可考虑电复律。可用维拉帕米和 B 受体阻滞剂预防室上速复发。

房扑、房颤管理同非妊娠病人。如伴有血栓、瓣膜狭窄、左室收缩功能不全，应给药抗凝治疗。如果为难治性心律失常，可在妊娠晚期，放射屏蔽下行消融治疗。

室速：室速或室颤的急诊处理同非妊娠病人。植入 ICD 的妇女可正常妊娠、分娩。治疗性放电对胎儿无影响。

心动过缓：如需要，可植入起搏器。 
6  小结 
　　妊娠期心律失常在临床较为常见，临床医生首先应区分是生理性还是病理性，以及心律失常是否对血流动力学有影响，不能急于用药。由于缺乏对妊娠妇女的对照研究，更没有循证医学证据，所有抗心律失常药都应视为可能对胎儿有一定毒性，应尽可能避免使用，尤其在妊娠头3个月内；但若疾病威胁母亲安全，不应回避药物使用。用药应遵循个体化原则，对孕妇和胎儿进行系统评估，权衡利弊，尽量用最少剂量和最短疗程而达到最佳效果。