免疫细胞疗法治疗甲状腺癌最新进展！

顾名思义，甲状腺癌就是原发在甲状腺的癌症，属于甲状腺恶性肿瘤当中最常见的一个类型，占全身恶性肿瘤的1%-2%左右。近年来，甲状腺癌的发病率逐年提高，尽管大多数患者经过治疗可获得长期生存，但仍有10%～20%的患者在10年内出现复发和远处转移，特别是出现碘抵抗的晚期分化型甲状腺癌患者，整体预后较差，寻找更有效的疗法意义重大。

一、甲状腺癌概述

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是最常见的恶性内分泌肿瘤，TC患者通常表现为颈部肿块(可能为甲状腺或淋巴结肿块)，偶尔会引起吞咽困难或发音困难，也可能因为出现远处转移表现为腹泻、潮红、呼吸困难和骨痛。甲状腺癌主要包括三个主要类型：分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)、甲状 腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)和甲状腺未 分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC) 。DTC占所有甲状腺癌的85%，其中乳头状甲状腺癌(papillarythyroidcancer，PTC)又是DTC中最常见的组织学亚型。MTC和ATC则分别占甲状腺癌的2%~8%和1%，但通常比DTC更具有侵袭性，且往往对治疗反应较差。研究显示，在TC局部转移的患者中，10年存活率为75%，而对于Ⅳ期的患者其10年存活率为21%~40%。

二、免疫细胞疗法治疗甲状腺癌

甲状腺癌一般采用多模式治疗，当病变较为局限时，可结合甲状腺手术切除和淋巴结清扫，然后用放射性碘治疗作为高危复发患者的辅助治疗，并长期进行促甲状腺激素抑制治疗。放射性碘治疗还可用于碘敏感、复发和转移性TC患者的治疗。尽管大多数患者经过治疗可获得长期生存，但仍有10%～20%的患者在10年内出现复发和远处转移，特别是出现碘抵抗的晚期分化型甲状腺癌患者，整体预后较差。

三、免疫细胞疗法治疗甲状腺癌

研究进展1

2017年12月，美国威尔康奈尔医学院在国际期刊《Clin Cancer Res 》发表的临床研究结果证明了CAR-T细胞治疗甲状腺癌的有效性，是CAR T疗法针对转移性甲状腺癌细胞系和晚期ATC患者来源肿瘤的首次证明。

研究名称：靶向ICAM-1的CAR-T疗法可消除晚期人甲状腺肿瘤

目的：低分化甲状腺癌和间变性甲状腺癌（ATC）是罕见但致命的恶性肿瘤，治疗选择有限。许多恶性肿瘤，包括甲状腺状癌（PTC）和ATC，都与ICAM-1的表达增加有关，为利用ICAM-1靶向药物治疗侵袭性癌症提供了理由。研究者开发了靶向ICAM-1的第三代嵌合抗原受体（CAR），以利用过继性T细胞疗法作为一种新的治疗方式。

方法：将ICAM-1 CAR-T细胞应用于多种恶性和非恶性靶细胞，以研究体外特异性靶细胞死亡和“肿瘤外”毒性。在由细胞系和快速发展为全身转移的患者来源肿瘤建立的ATC小鼠模型中检查了ICAM-1 CAR T细胞的体内治疗效果。

结果：ICAM-1 CAR-T细胞在体外显示出对PTC和ATC细胞系的稳健和特异性杀伤。有趣的是，尽管某些ATC细胞系显示出ICAM-1表达的异质水平，但添加细胞毒性CAR-T细胞可诱导ICAM-1表达增加，使得所有细胞系都可靶向。在具有全身性ATC的小鼠中，单次施用ICAM-1 CAR-T细胞介导了严重的肿瘤杀伤，导致长期缓解并显著提高存活率。患者来源的ATC细胞过度表达ICAM-1，并且在体外和动物模型中被自体ICAM-1 CAR T细胞在很大程度上消除。

结论：该研究结果是CAR T疗法针对转移性甲状腺癌细胞系和晚期ATC患者来源肿瘤的首次证明，这些肿瘤在动物研究中表现出显著的治疗效果和生存益处。

研究进展2

在2022年4月召开的美国癌症研究协会年会(AACR)上，发表关于CAR-T细胞治疗相关的最新会议报道，其中一项临床研究首次验证了CAR-T细胞疗法在人体上治疗甲状腺癌的作用。

临床研究：ICAM-1特异性亲和力调谐CAR-T细胞对抗晚期甲状腺癌的首次人体研究

目的：嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于实体瘤存在许多挑战，例如缺乏肿瘤特异性靶点，CAR-T细胞耗尽以及免疫抑制肿瘤微环境。为了应对这些挑战，AffyImmune开发了亲和力调整和跟踪患者CAR-T细胞的技术。靶向部分的亲和力经过调谐，以优先与过表达靶标的肿瘤细胞结合，同时保持低基础水平的正常细胞不变，从而增加治疗窗口并允许更多的生理T细胞杀伤。CAR T细胞被设计为共表达生长抑素受体2（SSTR2），它允许使用FDA批准的DOTATATE通过PET / CT扫描跟踪体内CAR-T细胞

方法：AIC100是通过亲和力调整LFA-1的I结构域（生理配体与ICAM-1）产生的。使用具有不同抗原密度的靶标评估具有10⁶倍亲和力差异的各种突变体的结构活性关系。具有微摩尔亲和力的AIC100显然是非临床动物模型中最有效的。目前正在一项I期研究（NCT04420754）中评估AIC100的安全性，CAR T扩展，肿瘤定位和晚期甲状腺癌（ATC）患者的初步活性。我们的研究使用改进的毒性概率区间设计，具有三个剂量组，分别为10×10⁶，100×10⁶和500×10⁶细胞。

结果：临床前研究表明，微摩尔亲和力CAR-T细胞具有更高的体内抗肿瘤活性和安全性。单剂量的AIC100导致肿瘤消除，并显著提高携带ATC异种移植物的动物的存活率。AIC100活性在其他高ICAM-1肿瘤模型中得到证实，包括乳腺癌、胃癌和多发性骨髓瘤。在给予10×10⁶个CAR-T细胞的I期患者中，FDG和DOTATATE的近同步成像揭示了多个肿瘤病变处短暂的CAR T扩增和肿瘤减少的初步证据，CAR-T细胞密度的峰值与血液中CAR-T细胞数量的峰值一致。

结论：我们已经开发出亲和调谐的CAR-T细胞，旨在选择性地靶向ICAM-1过表达的肿瘤细胞，并对CAR-T细胞进行时空成像。近同步FDG和DOTATATE扫描将通过早期检测肿瘤外CAR T活性和验证肿瘤反应来提高患者安全性。我们预计，我们的“调谐和跟踪”技术将广泛适用于开发针对难以治疗的实体癌的有效且安全的CAR-T细胞。

四、总结与展望

近年来，医疗技术水平迅速发展，截止至2022年12月，共计有113种药物已在临床研究阶段或上市，其中也包括免疫细胞疗法相关药物。

综上所述，治疗甲状腺癌涉及多方面的因素，而随着研究的不断深入，对于免疫细胞疗法的认识也越来越来越清晰，免疫细胞在治疗实体肿瘤中的作用也逐渐被揭示。目前，免疫细胞疗法已经开始用于临床甲状腺癌的治疗中，尽管目前的研究较少，但已取得了可喜的疗效。相信在不久的将来，免疫细胞疗法治疗甲状腺癌将走向成熟，为患者带来福音！