针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA4）和程序性死亡受体（programmed death-1 receptor，PD-1）及其配体PD-L1的单克隆抗体（monoclonal antibodies，MoAbs）治疗已经成为越来越多的肿瘤的标准治疗（表1）。越来越多的患者应用这些药物的同时也可能会出现治疗相关的毒性。毒性发生率在不同的免疫检查点抑制药物之间也不尽相同。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPi）的毒性可以分为输注反应和免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）或特殊关注的不良事件（adverse events of special interest，AEoSI）；本临床实践指南仅涉及后者。虽然某些脏器的irAE更加常见，但实际任何器官和组织都有可能受累。最常发生的irAE主要累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺；其他组织和器官虽然少见，但有可能相对更严重、甚至是致命的，比如神经系统病变和心肌炎。
Ipilimumab，一种抗CTLA4单抗，临床剂量为3 mg/kg时，60%~85%的人群出现irAE [1, 2]：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发生3~4级毒性，在早期的3期临床研究中有2.1%的患者出现ipilimumab相关的死亡。这些毒性发生的时间各不相同，但大多出现在治疗开始后的8~12周[图1列出了ipilimumab治疗后不良事件（adverse events，AE）的发生时间]，皮肤毒性常为首发症状。这些毒性特征表现为剂量依赖性：ipilimumab剂量为0.3 mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事件，而使用10 mg/kg时，3~4级毒性上升到30%[3]。当ipilimumab 10mg/kg继以维持剂量作为辅助治疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发生率为1.1%[4]。
a 针对经自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）和移植后CD30耦联抗体（brentuximab vedotin）治疗后复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤的治疗。b 针对含铂方案治疗中/后疾病进展的复发性或转移性SCCHN的治疗。c 针对含铂方案新辅助/辅助化疗12月内进展或在含铂方案治疗中/后疾病进展的局部进展期或转移性UCC的治疗。d 针对治疗三线及以后治疗失败后的成人及儿童cHL的治疗。e 治疗以下MSI-H或dMMR肿瘤：初始治疗失败且无满意的治疗选择的成人/儿童的不可切除或转移性肿瘤，或经氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的CRC。Auto-HSCT，自体造血干细胞移植；cHL，经典霍奇金淋巴瘤；CRC，结直肠癌；dMMR，DNA错配修复功能缺陷；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药物管理局；ICPi，免疫检查点抑制剂；MMR，DNA错配修复；MSI-H，高度微卫星不稳定； NSCLC，非小细胞肺癌；PD-L1，程序性死亡配体1； RCC，肾细胞癌；SCCHN，头颈部鳞癌；UCC，尿路上皮癌。
图1. Ipilimumab治疗后免疫相关不良事件的发生时间；经授权后再版[86]，版权所有：美国临床肿瘤学会2012.
抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。在单药研究中，抗PD-1和PD-L1治疗中乏力的发生率分别为16%~37%和12%~24% [5]。只有少部分患者的乏力可归因于甲状腺功能减退。抗PD-1治疗（nivolumab或pembrolizumab）导致的严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab相对更少见。
对于nivolumab而言，治疗相关的任意级别毒性发生率和3~4级毒性发生率，在转移性黑色素瘤、顺铂耐药的进展期鳞癌-NSCLC、顺铂耐药的转移性非鳞癌-NSCLC和酪氨酸激酶抑制剂耐药的转移性肾细胞癌中分别为74%~85%和12%~20% [2, 6, 7]、58%和7% [8]、69%和10% [9]、79%和19% [10]。
对于pembrolizumab而言，Keynote-002研究（对于ipilimumab治疗过的转移性黑色素瘤，对比2 mg/kg与10 mg/kg pembrolizumab和化疗方案）报道的1~2级irAE和3~4级毒性的发生率分别为57%~60%和14% [11]。Keynote-006是一项比较pembrolizumab（10 mg/kg 每3周或2周重复一次）和ipilimumab的研究，研究中有73%~80%患者出现治疗相关毒性，10%~13.5%出现≥3级不良事件[12]。与Keynote-002的设计类似，Keynote-010研究在顺铂耐药的NSCLC患者中比较了2 mg/kg、10 mg/kg pembrolizumab与多西他赛的不良事件发生率，研究发现（不同剂量）pembrolizumab治疗相关的任意级别不良事件发生率分别为63%和66%，3~4级毒性发生率分别为13%和16% [13]。在Keynote-024研究中，对比了在转移性NSCLC（肿瘤PD-L1表达≥50%）中一线使用pembrolizumab（200 mg，每3周重复一次）和含铂方案化疗的优劣，发现治疗相关毒性为73.4%（任意级别），≥3级不良事件为26.6% [14]。
CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3级不良事件[2]。3~4级毒性在nivolumab单药和联合治疗中的发生情况不同：在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长（图2）。
图2. 经选择的3~4级治疗相关不良事件的发生时间。IPI，ipilimumab；NIVO，nivolumab。经授权后再版[87]。
一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始后的数周到3个月内出现。但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。组织活检在诊断免疫治疗相关毒性中的作用还未明确。有人建议，出现较严重（3~4级）毒性时，在病因诊断不明且后续的治疗可能会根据活检结果而改变时，可考虑针进行组织活检（如皮肤、胃肠道、肝脏、肾脏、肺）[15]。总之，在这种情况下进行活检时，必须知会病理科医师行活检的目的和原因。
在开始治疗前，必须对患者进行irAE易感性的评估。包括一系列的流程：病史（和家族史）、一般状况、自身免疫性疾病、基线实验室检查和影像学检查（大多数情况下为胸腹盆CT和头颅MRI）（详见补充表S1，在Annals of Oncology网上可查阅）。有自身免疫疾病病史者或正在因自身免疫疾病而接受治疗的患者有可能在接受免疫检查点阻断疗法后出现自身免疫疾病的恶化[16]。同样，既往因ipilimumab而出现irAE的患者接受抗PD-1治疗后更容易出现irAE，反之亦然[16, 17]。一系列回顾性的研究显示，先接受抗PD-1治疗再接受ipilimumab者，3~4级毒性的发生率更高（可达35%），接受ipilimumab治疗后出现3~4级毒性者再接受抗PD-1治疗者3~4级毒性的发生率＞20%。但是，若考虑到单克隆单体较长的半衰期，第一种药物的末次使用时间和第二种药物的初次使用时间之间的间隔可能（在irAE的发生中）很重要。
所有患者都应该在治疗开始前被告知免疫治疗潜在的不良事件。在出现不良事件时，患者应该直接向治疗团队（护士、从业护士、医师）报告（症状）。一旦出现irAE，就需要及时处理，需要采取措施来防止不良事件的进一步恶化。在许多情况下，尤其是发生严重的不良事件后，应该中止免疫治疗方案，并使用免疫抑制剂或免疫调节剂来控制毒性，这些药物包括大剂量糖皮质激素，以及必要时使用肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor alpha，TNFα）拮抗剂、麦考酚酯或他克莫司，后续免疫抑制剂需谨慎减量。长期（＞6周）使用免疫抑制剂或英夫利西单抗会增加机会性感染的风险，因此应该警惕卡氏肺孢子菌的感染。重要的是，至今为止没有证据证明使用免疫抑制剂治疗irAE会影响ICPi治疗患者的临床预后[7, 18]。
皮肤不良事件是在免疫检查点CTLA4和PD-1的单抗抑制剂中最常见的不良事件，发生率分别为ipilimumab 43%~45%，nivolumab和pembrolizumab为34% [1, 3, 19, 20]，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期）。
但是严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。在接受抗PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，一种免疫相关的皮肤不良事件——白癜风似乎与较好的临床疗效有关[21]。
最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。皮疹在接受ipilimumab、抗PD-1 单抗和联用ipilimumab及nivolumab中的发生率分别为24%、15%和40%。但是，3~4级的皮疹很少见，单用ipilimumab或抗PD-1治疗的发生率为＜3%，而联合用药发生率为＜5% [2, 22]。瘙痒在ipilimumab、抗PD-1 单抗和联用ipilimumab及nivolumab中的发生率分别为25%~35%、13%~20%和33%，3~4级发生率为＜2.5% [22]。白癜风在抗PD-1单抗和联用ICPi 时的发生率约为8%，在ipilimumab单药中极少有报道。在一项小型前瞻性研究中，pembrolizumab治疗后有25%的患者出现了白癜风[21]。由于皮肤科医师很少对患者进行常规、系统的皮肤检查，因而临床试验中白癜风的发生率可能被低估了。该研究中，白癜风的发生率和药物疗效明显相关。白癜风主要发生在使用ICPi的黑色素瘤患者中，而少见于NSCLC和肾癌。已报道的ICPi导致的其他更少见的皮肤不良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感。也有报道称出现了银屑病的加重以及既往无皮肤病史的患者中发生了银屑病样或苔藓样皮肤反应[19, 23]。
根据其组织病理学表现，皮肤反应可分为以下4大类[24]：
1）炎症性皮肤病，包括反应不同类型的急性、亚急性或慢性炎症的一系列炎症改变，涉及不同的表皮改变，包括银屑病样或青苔样反应。苔藓样的慢性界面皮炎较常见[25,26]。
2）免疫性大疱性皮肤病，类似于疱疹样皮炎或大疱性类天疱疮；
3）角质形成细胞改变——Grover’s病（暂时性和持久性棘层松解性皮病）[27] /棘层松解性角化不良；
4）由黑素细胞改变引起的免疫反应（痣的消退、结节性痒疹、肿瘤性的黑变病及白癜风）。
当使用ICPi的患者出现了皮肤不良事件，首先需要除外皮肤疾病的其他原因，比如感染，其他药物的反应或者其他疾病的皮肤表现。之后，应通过以下方式评估皮肤不良事件的严重程度：对皮肤（包括黏膜）进行全面而仔细的检查，评估一般状况（发热、淋巴结肿大等），必要时进行血细胞计数、肝肾功能检查。这能够帮助除外皮肤病急症的可能，如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia andsystemic symptoms，DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 综合征）、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN)。出现上述致命情况时（已有致死性报道），应该永久停用ICPi，并立即收住院，由皮肤科医师或专业的皮肤团队立即开始对症治疗。
通常使用不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria forAdverse Events，CTCAE）来准确评估皮肤不良事件。
对于斑丘疹这一最常见的ICPi不良事件，第4版CTCAE将其分为以下4级：
1级：斑丘疹覆盖小于10%的体表面积（body surface area，BSA），伴/不伴有症状（瘙痒、发热、紧缩感）；
2级：斑丘疹覆盖 10%~30% BSA，伴/不伴有症状（瘙痒、发热、紧缩感）；影响使用工具性日常生活活动（activities of daily living，ADL）；
3级：斑丘疹覆盖大于30% BSA，伴/不伴有相关症状；个人自理能力受限；
4级：伴重叠感染的丘疹脓疱性皮疹；Stevens-Johnson 综合征，TEN 和覆盖＞30% BSA且需要收入重症监护病房治疗的大疱性皮肤病。
使用工具性或自理性ADL与病情程度的关系似乎可恰当评估不良事件的严重程度及其对患者生活的影响。但是，当皮疹累及＞30% BSA时，皮疹将会被自动划分为3级是否一定合适尚需讨论。事实上，当皮疹尽管是弥漫性，但程度较轻且没有其他症状时，似乎划分为2级更为合适。第5版CTCAE对于皮肤不良事件将会给出一个更加合适的分类。实际上，如果皮疹分布范围广，但是程度轻微且无任何其他症状，定义为2级皮肤不良事件比3级更为合适。
第5版的CTCAE分类方法为皮肤不良事件的分级提供了更为合适的依据。
对于皮疹和/或瘙痒等1级皮肤不良事件，IPCi可以继续使用（见图3和4）。对症局部使用润肤剂，口服抗组胺药和/或局部使用弱效皮质类固醇激素。表现为2级皮肤不良事件的患者可以继续使用ICPi，但是需要每周检查皮肤不良事件是否有好转。如果不见好转，中止IPCi，直至皮肤不良事件降至1级。对症治疗包括局部使用润肤剂，口服抗组胺药，局部使用中强效皮质类固醇激素；3级皮肤不良事件立即停止使用IPCi，直至皮肤不良事件降至1级。治疗方法包括局部使用润肤剂，口服抗组胺药以及强效皮质类固醇激素[Ⅱ,B]。根据症状的严重程度，还可以考虑全身性的应用皮质类固醇激素0.5~1 mg/kg；4级皮肤毒性反应较为罕见，需停止使用ICPi，并尽快入院与皮肤科医生协助治疗。治疗方法包括静脉注射（甲基）泼尼松龙1~2 mg/kg，而后随毒性反应减轻逐渐减量[Ⅱ,B]。
图3. ICPi相关毒性：皮疹/毒性处理
公认的皮肤不良事件包括：（1）最常见：红斑，斑丘疹和丘脓疱疹；（2）罕见：中毒性表皮坏死松解症，Steven-Johnson综合症和DRESS；（3）血管炎可能伴紫癜性皮疹出现。
BSA：体表面积；DRESS：伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹。
图4. 体表面积（BSA）示意图
（未完待续）
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