三类浆细胞与肿瘤预后

B细胞在肿瘤微环境免疫细胞中占比约3-30%，与T淋巴细胞相当。肿瘤浸润性B细胞有促肿瘤和抗肿瘤的功能，与其表型和所处环境相关（参考阅读：肿瘤浸润B淋巴细胞）。

当B细胞与T细胞等形成有组织的淋巴聚集物称为三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures，TLSs)时，多起到抗肿瘤活性，与抗肿瘤药物（如免疫检查点抑制剂）应答率及患者生存率正相关。（参考阅读：三级淋巴组织构筑的肿瘤免疫微环境）。

黑色素瘤ipilimumab nivolumab应答患者

三级淋巴结构多色荧光(Nature . 2020 Jan;577)

浆细胞分化

初次暴露于外源抗原可诱导滤泡辅助T细胞(TFH)细胞的形成，它通过同源接触激活抗原递呈B细胞，并参与B细胞体细胞高频突变、抗体类别转换等。

活化的B细胞既可以分化为滤泡外浆细胞，也可以进入生发中心(germinal center，GC)。在TFH细胞的引导下，B细胞经历Ig可变区体细胞高频突变，在GC选择性地增加抗原亲和力，之后作为亲和力成熟的记忆B细胞或滤泡PC离开GC。滤泡外浆细胞通常是“短寿命”浆细胞，寿命以天数为单位。经过GC循环和TFH选择后，亲和成熟的滤泡浆细胞表现出独特的转录程序，成为“长寿”浆细胞，在人类存活数十年。未发生亲和力成熟的B细胞和TFH表面抗原亲和力低，则发生凋亡，清除。

成熟B细胞识别外来抗原后，在Th细胞辅助下开始活化、扩增、产生B淋巴母细胞一部分分化为分泌IgM抗体的浆细胞，其他细胞则在Th细胞及其分泌的细胞因子诱导下，对IgH基因C区编码序列进行重排，在不改变抗原识别特异性的情况下，将恒定区置换为其他类别(IgG\IgA\IgE),这一过程称之为类别转换（Class Switching），产生不同类别抗体的浆细胞产生，借助其产生的抗体类别发挥不同功能。

Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):229-238.

肿瘤微环境中的浆细胞

根据浆细胞分泌抗体的Isotype及效应活性，可将浆细胞分为三个不同类别。

IgG1 /IgG3 （人）IgG2α（鼠）浆细胞

肿瘤微环境中如果富含Th1型细胞，其分泌IFN-γ、IL-12、TNF等细胞因子，驱动B细胞分化为分泌IgG1/IgG3的浆细胞。IgG1和IgG3结合促炎症受体FcγR1 and FcγRIV，通过ADCC、CDC等作用，杀伤肿瘤细胞。

故IgG1 /IgG3 （人）浆细胞与肿瘤患者良好预后相关。

IgG4 /IgE （人）IgG1（鼠）浆细胞

Th2型细胞分泌的IL-4、IL-21、IL-5等细胞因子，驱动B细胞分化为分泌IgG4和IgE的浆细胞。IgG4结合抑制性受体FcγRIIB，无法通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。此外还可以诱导巨噬细胞分化为M2型TAM，因而IgG4 浆细胞与肿瘤不良预后相关。

IgE通过与FcεRI结合，促进IL4、IL13、IL10等2型细胞因子分泌，进一步诱导Th细胞向Th2分化。这些因子主要是促进肿瘤发展的。IgE 浆细胞也与肿瘤不良预后相关。

IgA /IgM浆细胞

在Th17细胞分泌的IL-1β、IL-6、TGFβ等细胞因子驱动下，B细胞向分泌IgA和IgM浆细胞分化。

IgA与PIgR结合，在肠道等粘膜抗感染中起重要作用。另外IgA对于诱导机体对肠道菌群耐受起着关键作用，维持肠道菌群的生态稳定。正常的肠道菌群已经证实对于维持抗肿瘤免疫起着重要作用。

下图蓝色对应细菌有助于免疫检查点抑制剂响应，红色反之。

Nat. Med. 25 (2019) 377–388

如果肿瘤微环境中调节性T细胞富集，其分泌的IL-10、TGF-β等细胞因子，也会促进B细胞向IgA和IgM分泌浆细胞分化，此时浆细胞会增加TIM3、PD-1等免疫检查点分子，且浆细胞会进一步分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，产生更广泛的免疫抑制。

简评：IgG1/IgG3浆细胞富集，在多个临床试验中证实与良好预后及免疫检查点抑制剂良好响应相关。其他两型，主要是抑制抗肿瘤免疫，与不良预后相关。如下表总结：

主要参考文献

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