三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，大约占全部乳腺癌的15%，与激素受体阳性或HER2阳性乳腺癌相比，恶性程度较高、复发转移风险较大、对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，故有必要对三阴性乳腺癌进一步精准分型施策。2019年，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏和江一舟等学者领衔团队开展系列研究，持续攻关，在国际上率先绘制出全球最大三阴性乳腺癌多组学图谱，并据此提出三阴性乳腺癌复旦分型，将三阴性乳腺癌进一步分为四大亚型：免疫调节型、管腔雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，并针对每个亚型鉴定了一些潜在的治疗靶点。随后，该研究团队开展FUTURE研究对前期研究结果进行验证，根据复旦分型对三阴性乳腺癌精准施策，突破了既往难治型三阴性乳腺癌患者无药可医的困境，将多线治疗失败的复发转移三阴性乳腺癌治疗有效率从10%提高到29%。不过，该研究团队也发现，复旦分型确定的部分靶点疗效未达预期，例如管腔雄激素受体型和基底样免疫抑制型疗效较差，不良反应较多。因此，该研究团队不断对这部分疗效较差的亚型深入研究，尝试寻找新的治疗靶点，为三阴性乳腺癌患者带来更好的疗效。
为确保快速增殖，癌细胞通常较正常细胞需要消耗更多的营养和能量，其代谢呈现与正常细胞明显不同的特征，也常常成为肿瘤学家们研究的重要方向。该研究团队尝试从肿瘤代谢角度对三阴性乳腺癌进一步研究，尤其那些疗效较差的亚型，以发现更多特异靶点，优化三阴性乳腺癌的精准治疗策略。该研究团队之前通过大量数据综合分析，发现三阴性乳腺癌的代谢基因特征在不同样本中存在显著差异。多种生物信息学算法计算结果提示，根据代谢基因的差异可以将三阴性乳腺癌进一步分成三个代谢亚型：脂质合成型、糖酵解型、混合型，可采用不同的治疗手段，并可能在未来推向临床，提示三阴性乳腺癌具有显著的代谢紊乱，故有必要继续深入挖掘三阴性乳腺癌代谢物的特征。
2022年2月1日，英国《自然》旗下《细胞研究》在线发表复旦大学附属肿瘤医院肖毅、马丁、杨云松、杨帆、丁佳涵、龚悦、蒋麟、葛丽萍、吴松阳、俞强、胡欣、李大强、邵志敏、江一舟等学者的研究报告，成功绘制出当前世界上最大规模的三阴性乳腺癌代谢物图谱，作为三阴性乳腺癌复旦分型研究的延续，针对目前疗效最差的两个三阴性乳腺癌亚型，优化了既往分型标准，为三阴性乳腺癌的精准个体化治疗提供新方向。
该研究团队通过对330例三阴性乳腺癌标本和149例对应正常乳腺组织进行极性代谢组和脂质代谢组的检测，最终绘制出当前世界最大规模的三阴性乳腺癌代谢物图谱，系统解析了三阴性乳腺癌的代谢组特征：磷脂和鞘脂等多种脂质显著上调，糖基化相关代谢物堆积。代谢特征与肿瘤基因组的改变密切相关，并且根据代谢物特征可将三阴性乳腺癌进一步分成三个不同的代谢组学亚型：
C1：鞘脂富集型，以富含神经酰胺和脂肪酸为特征
C2：氧化代谢物和糖基化代谢物富集型，以氧化反应和糖基转移相关代谢物上调为特征
C3：低代谢紊乱型，以代谢失调水平最低为特征
该代谢组学亚型与前期代谢基因分型有一定吻合度，优化了复旦分型。根据代谢物特征，可将复旦分型的基底样免疫抑制亚型进一步分为两种类型（C2和C3），其预后显著不同，可更精准地锁定基底样免疫抑制亚型三阴性乳腺癌的真正高风险患者群体，有助于寻找三阴性乳腺癌新的潜在代谢治疗靶点；另一种管腔雄激素受体亚型与鞘脂富集型（C1）重合度较高，具有显著的神经酰胺类脂质堆积的特征，可从中挖掘治疗靶点。
对来自患者的类器官和异种移植模型实验表明，针对神经酰胺代谢通路关键代谢物鞘氨醇-1-磷酸合成进行抑制，有望成为精准靶向治疗管腔雄激素受体亚型的新策略。此外，基底样免疫抑制亚型包括两个预后代谢组学亚型（C2和C3），可以通过人工智能机器学习方法进行区分，重要的促肿瘤代谢物N-乙酰天冬谷氨酸也可成为高风险基底样免疫抑制亚型的潜在治疗靶点。
因此，该研究结果揭示了三阴性乳腺癌代谢组学的临床意义，不仅可以优化基因转录组学亚型系统，还可以提出新的治疗靶点，为捕捉难治型三阴性乳腺癌的有效靶点奠定了基础，该代谢组学数据集还可作为推动全球三阴性乳腺癌精准治疗的共享资源。三阴性乳腺癌复旦分型研究已经衍生出诸多分支，肿瘤代谢视角下相关研究成果有效丰富了三阴性乳腺癌研究的内涵，巩固了临床问题→科学研究→临床实践的研究闭环，三阴性乳腺癌复旦分型研究团队不断探索为乳腺癌患者提供更精确的治疗策略，让延长更多三阴性乳腺癌患者生存不再只是梦想。
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Cell Res. 2022 Feb 1. Online ahead of print.
Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer.
Yi Xiao, Ding Ma, Yun-Song Yang, Fan Yang, Jia-Han Ding, Yue Gong, Lin Jiang, Li-Ping Ge, Song-Yang Wu, Qiang Yu, Qing Zhang, Francois Bertucci, Qiuzhuang Sun, Xin Hu, Da-Qiang Li, Zhi-Ming Shao, Yi-Zhou Jiang.
Fudan University Shanghai Cancer Center; Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, China; Human Phenome Institute, Fudan University, Shanghai, China; University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA; Aix-Marseille Université, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France; National University of Singapore, Singapore, Singapore.
Metabolic reprogramming is a hallmark of cancer. However, systematic characterizations of metabolites in triple-negative breast cancer (TNBC) are still lacking. Our study profiled the polar metabolome and lipidome in 330 TNBC samples and 149 paired normal breast tissues to construct a large metabolomic atlas of TNBC. Combining with previously established transcriptomic and genomic data of the same cohort, we conducted a comprehensive analysis linking TNBC metabolome to genomics. Our study classified TNBCs into three distinct metabolomic subgroups: C1, characterized by the enrichment of ceramides and fatty acids; C2, featured with the upregulation of metabolites related to oxidation reaction and glycosyl transfer; and C3, having the lowest level of metabolic dysregulation. Based on this newly developed metabolomic dataset, we refined previous TNBC transcriptomic subtypes and identified some crucial subtype-specific metabolites as potential therapeutic targets. The transcriptomic luminal androgen receptor (LAR) subtype overlapped with metabolomic C1 subtype. Experiments on patient-derived organoid and xenograft models indicate that targeting sphingosine-1-phosphate (S1P), an intermediate of the ceramide pathway, is a promising therapy for LAR tumors. Moreover, the transcriptomic basal-like immune-suppressed (BLIS) subtype contained two prognostic metabolomic subgroups (C2 and C3), which could be distinguished through machine-learning methods. We show that N-acetyl-aspartyl-glutamate is a crucial tumor-promoting metabolite and potential therapeutic target for high-risk BLIS tumors. Together, our study reveals the clinical significance of TNBC metabolomics, which can not only optimize the transcriptomic subtyping system, but also suggest novel therapeutic targets. This metabolomic dataset can serve as a useful public resource to promote precision treatment of TNBC.
DOI: 10.1038/s41422-022-00614-0
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