近十年癌症的免疫治疗在临床上取得了一些成功，免疫检查点抑制剂、CAR -T， TCR T 细胞疗法的临床效果令人振奋，然而对于大部分癌症患者疗效不佳。特别是在许多实体瘤中免疫疗法效果甚微。胰腺导管腺癌 (PDAC) 的特征是存在丰富的基质，并且对大多数靶向治疗具有抗性，包括检查点抑制剂在内的免疫疗法对 PDAC 无效。
黑色素瘤是最致命的皮肤癌，几乎没有有效和持久的治疗方法，并且存活率低（< 10%）。黑色素瘤的发展通常与 BRAF 突变相关，从而刺激这种肿瘤促纤维性增生且难以治疗。
肿瘤生长取决于肿瘤微环境 (TME) 中多种细胞类型之间的相互作用。主要由肿瘤相关成纤维细胞 (TAF) 产生的 C-X-C 基序趋化因子配体 13 (CXCL13) 将 B 细胞招募到TME，在那里B细胞分化成带有免疫抑制性的Breg 细胞。B 细胞在促进肿瘤发生中的重要作用一直以来被忽视，该研究提出Breg 细胞是 PDAC 发展及其在TME 中的免疫抑制的关键调节剂。
首先，申博士团队确定了在这些癌症模型中TME 内的Breg 细胞亚群的侵入和增加。这种Bregs 细胞 (IL-10 CD1d CD5 CD138 )是控制不同促纤维增生性小鼠肿瘤模型中免疫抑制性 TME 的新关键因素。申博士通过免疫学方法确定这种B细胞亚型Bregs细胞是肿瘤微环境中免疫抑制性白细胞介素 10 (IL-10) 的主要分泌细胞。
为此，该团队设计了一种亲和蛋白，研究人员称之为trap，它以类似于单克隆抗体的方式与 CXCL13 以高亲和力结合并阻断其生物学功能。
申博士开发了一种创新的抗癌策略，在不同的促纤维细胞癌（包括胰腺癌、黑色素瘤和 4T1 三阴性乳腺癌）中，通过向肿瘤组织局部和短时效性递送CXCL3 trap靶向减少 Breg 细胞浸润和分化，从而有效改变了免疫抑制的肿瘤微环境并诱导高效的抗肿瘤免疫反应。
申博士及团队在本文中首次证明，当有效地将 CXCL13 trap递送至肿瘤时，可显著阻止胰腺肿瘤的生长，缩小晚期黑色素瘤的 BRAF 突变，并抑制三阴性乳腺癌的生长。给药停止后，受影响的肿瘤仍处于休眠状态，从而延长了宿主的荷瘤生存期。
并且，在对包裹 CXCL13 诱捕基因的脂质-鱼精蛋白-DNA (LPD) 纳米粒子进行 3 次 IV 注射后，局部表达的trap抑制了肿瘤的生长，并显著延长了所有三种肿瘤模型中宿主的存活时间（图1）。在 PDAC 模型中CXCL3 trap治疗还能阻止大肿瘤的生长并防止上皮-间质转化（上皮-间质转化是癌细胞转移标志之一，因此CXCL13 trap治疗可以抑制癌细胞的器官转移）。
图1. 三种小鼠肿瘤模型中，CXCL13 trap治疗后的肿瘤抑制和小鼠总生存期
此外，休眠肿瘤显示出癌症干细胞的标志物 Lgr5 的降低。Lgr5 是 Wnt 信号通路所必需的，CSC 中Lgr5的高表达往往预示着癌症干细胞进入恢复活跃的生长期，继而会出现癌细胞器官转移。CXCL3 trap引起的抗肿瘤免疫记忆反应持续促进癌细胞的休眠，并有效的监控肿瘤细胞并降低干细胞活性。
申丽玫 研究员
申丽玫在德国获得了医学免疫学博士学位，博士期间主攻皮肤癌与过敏的免疫治疗。博士期间发表一作文章4篇并参加多项临床项目。于2016-2018年加入美国北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院黄立夫教授实验室做博士后研究。发表多篇SCI文章。2018得到晋升成为药学院研究员继续从事免疫靶向和CAR-T在胰腺癌与乳腺癌的结合免疫治疗。同时负责COVID-19 mRNA vaccine引起的过敏性反应的药物治疗以及临床研究。
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