交叉学科思路单体14分 :复旦揭示人参皂苷Rg3脂质体捕获循环肿瘤细胞/破坏转移生态位抑制肿瘤转移机...

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院博士研究生夏加璇为该论文第一作者，王建新教授为该论文的通讯作者-近期发表于SCIENCE ADVANCES (IF11.161）的一篇文章，揭示：多功能人参皂苷Rg3脂质体通过捕获循环肿瘤细胞和破坏转移生态位来抑制肿瘤转移。

该课题组在基于人参皂苷的新型多功能脂质体用于肿瘤治疗方面已开展了大量研究，已在Asian Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）、Journal of Controlled Release（2021）、Nano-Micro Letters（2020）、Theranostics（2019）等期刊发表数篇相关研究论文。其中共载紫杉醇的人参皂苷Rg3脂质体已与企业合作完成非临床研究，并于2021年10月作为1类新药申请临床研究批文。  

【期刊简介】

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【题目及作者信息】

Versatile ginsenoside Rg3 liposomes inhibit tumor  metastasis by capturing circulating tumor cells  and destroying metastatic niches 

【摘要】（阅读原文为主）

有限的循环肿瘤细胞(CTCs)捕获效率和缺乏对ctc支持的转移性生态位(MNs)的调节能力，是阻碍传统脂质体用于转移性乳腺癌治疗的临床转化的两个主要障碍。传统的递送策略，如配体修饰和免疫调节器共封装纳米载体，是低效和费力的。本研究开发了一种含有紫杉醇的多功能Rg3脂质体(Rg3-lp/DTX)，其中Rg3被证明可以分散在磷脂双分子层中，并将其糖基暴露在脂质体表面。因此，通过与CTCs上过表达的葡萄糖转运体1(Glut1)的相互作用，它表现出了更高的CTCs捕获效率。通过CTCs到达肺部后，Rg3通过逆转免疫抑制微环境来抑制MNs的形成。Rg3-Lp/DTX通过CTCs（“种子”）中和与MN（“土壤”）抑制表现出良好的转移抑制能力。该策略疗效增强，制备工艺简单，对抗转移治疗具有广阔的临床转化前景。

图文摘要

【前言】

三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型，在诊断为后的5年内转移的可能性是其他乳腺癌亚型的2.5倍。转移占女性中TNBC引起的死亡率的90%以上。在临床中，转移性TNBC几乎无法治愈，5年生存率仅为20%。循环肿瘤细胞(CTCs)的扩散、播种和定植是远处转移的决定性步骤。

随机临床试验的meta分析表明，基于紫杉醇的化疗方案是TNBC转移患者的主要治疗策略，紫杉醇(DTX)是具有代表性的一线抗转移性TNBC药物。然而，转移性TNBC对常规化疗的反应较差，且容易对化疗药物产生耐药性。人参皂苷Rg3是“参一胶囊”的主要成分，于2000年被国家食品药品监督管理局批准为抗癌药物，并与化疗药物协同应用，改善了乳腺癌的临床治疗。然而，由于Rg3在胃肠道和血液中降解迅速，不能同时与抗癌药物到达肿瘤部位，其抗肿瘤作用受到了很大的限制。幸运的是，纳米载体，特别是脂质体，已经成为联合药物共传递的平台。即便如此，纳米技术化疗治疗癌症转移仍然是一个独特的挑战，到目前为止，在临床转化方面显示出有限的成功。

我们假设，脂质体中的Rg3取代胆固醇将赋予它们具有Glut1靶向的能力来持续捕获CTCs。Rg3还能与DTX发挥协同抗肿瘤作用，增强ctc对DTX的反应，防止新生转移。此外，由于Rg3-Lp/DTX通过其主动靶向弥散性ctc的能力到达肺部，MNs的形成将被脂质体阻止和逆转。我们推测Rg3-Lp/DTX可以通过靶向和消耗CTCs（种子）和阻止MN（土壤）的形成来成功抑制转移。这种脂质体系统的最大的优点是它可以用简单的组件和工艺来制造，这已经在我们的初步研究中得到了验证。因此，该系统具有巨大的临床转化潜力。

【结果部分】

1.Rg3-Lp/DTX制备及其对TNBC肺转移的抑制机制。

2.C-Lp/DTX和Rg3-Lp/DTX的制备及表征。

3.Rg3-Lp具有精确的CTCs靶向能力。

4.靶向Rg3-Lp和C-Lp已经形成肺转移和Rg3-Lp和C-Lp的细胞摄取。

5.Rg3-Lp对肿瘤细胞的主动靶向机制。

6.脂质体的细胞毒性和细胞凋亡作用。

7.Rg3-Lp/DTX对小鼠肺转移及存活时间的影响。

8.不同药物治疗的肺转移生态位的差异调控。

【结论与讨论】

      综上所述，本研究基于人参皂苷Rg3的多功能功能，开发了一种多功能脂质体体系。脂质体仅由三种成分组成：磷脂、Rg3和负载的DTX。在脂质体中，Rg3作为一种膜材料取代胆固醇，保持脂质体的稳定性和流动性，作为活性靶向配体与肿瘤细胞上的Glut1结合，作为MN调节剂破坏MNs，并作为DTX的化学增敏剂，最大限度地发挥其化疗效果。通过积极靶向CTCs（种子）和同时中和肺部转移的微环境（土壤），Rg3-Lp/DTX可以成功抑制TNBC的转移，与溶液、传统脂质体和已上市的DTX胶束相比，其疗效显著提高。Rg3-Lp/DTX的成分简单，在实验室和工厂都很容易制备。该制剂目前正在进行临床前研究，为治疗TNBC和相关肺转移提供一种有效和安全的化疗方案具有巨大的潜力。

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