Cell | 静止癌细胞（QCCs）聚集免疫浸润抵抗T细胞的治疗

撰文：风不止步

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亮点：

肿瘤的空间分辨率转录组分析确定指示T细胞低反应性的静止细胞龛，从而为三阴性乳腺癌的治疗提供途径。

重点：

逃避T细胞攻击的肿瘤细胞是静止的；

静止癌细胞（QCCs）形成集群，排除免疫浸润；

PADME-seq揭示QCC终末耗尽T细胞的增加；

癌细胞中HIF1a的激活增强T细胞的衰竭，减少T细胞的杀伤力。

2022年4月20日，美国Dana-Farber 癌症研究所的Judith Agudo博士等人在《Cell》上发表了一篇“Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”的文章，文章采用单细胞RNA测序技术对静止癌细胞（QCCs）生态位内外的浸润细胞进行分析，QCCs集群内发现更多耗尽的T细胞、肿瘤保护性成纤维细胞和功能失调的树突状细胞。QCCs通过协调局部缺氧的免疫抑制环境，阻止T细胞的功能，构成免疫疗法耐药。消除静止癌细胞（QCCs）有希望抵消免疫疗法的抗性，并防止TNBC的疾病复发。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵略性的形式，缺乏荷尔蒙受体和HER2的表达，无法使用靶向治疗。因此，化疗一直是患者的唯一系统性治疗。最近，两项III期临床试验发现，免疫检查点阻断（ICB）与化疗联合使用可改善转移性PD-L1阳性TNBC的无进展生存期，然而只有一小部分患者从中受益，引起关于耐药机制的问题。

CRISPR筛查发现癌细胞的内在抗性机制，但无法说明癌细胞如何协调多细胞免疫抑制肿瘤微环境TME。另外，大量的肿瘤测序可以确定ICB抗性的特征，但必须与肿瘤内不同的癌细胞种群相抗衡。任何其他手段都可以逃避T细胞的攻击。这些混杂的群体会增加识别其他抗性机制的难度，主要是那些涉及TME调控的机制。

（图1：逃避PD1/T细胞杀伤的乳腺肿瘤细胞静止）

免疫浸润的丰度和类型与对ICB的反应相关。了解如何确定浸润细胞的位置和表型仍然是癌症研究中的一个突出问题。QCC形成了免疫浸润较低的微区域，揭示免疫排斥的隐藏驱动因素。使用PADME-seq发现QCC在过继性T细胞治疗期间通过协调导致T细胞耗竭增加的局部缺氧和免疫抑制环境而存活。

（图2：肿瘤细胞静止导致T细胞的排斥）

由于大多数癌症研究都集中在控制肿瘤生长的机制上，因此对肿瘤块静止的研究较少，但有一些例外。值得注意的是，没有通过研究细胞周期的异质性来鉴定TNBC中的QCC，而是通过分离抵抗T细胞攻击的肿瘤细胞。这种肿瘤内静止表型不同于称为细胞肿瘤休眠的过程，后者发生在播散的肿瘤细胞中。QCC在分离和重新注射后显示出增强的肿瘤起始潜力，证明它们具有疾病复发的潜力。重要的是，IMpassion130试验报告分析超过800名TNBC患者的RNA-seq数据，显示“增殖”是与ICB反应相关的特征。相反，“血管生成”与对ICB的抗性有关。因此，一个代谢不同的癌症静止细胞亚群包括最适合在T细胞攻击时存活的细胞，在TNBC的ICB治疗期间成为耐药性（并且可能复发）的储存库。

图 4. QCC生态位内的scRNA-seq分析显示更高T细胞衰竭

逃避T细胞杀伤的最强机制之一是通过下调抗原呈递。例如，播散的胰腺癌细胞在抗肿瘤T细胞反应期间通过失去MHCI蛋白而存活，而静止干细胞在RNA和蛋白质水平上都会降低MHCI。尽管如此，发现的原发性乳腺肿瘤的静止程序并没有降低MHCI，这说明与先前发表的T细胞免疫逃避方法的正交机制。

（图 5：QCC生态位内的树突状细胞下调T细胞活化的关键基因）

PADME-seq方法显示，虽然最终耗尽的CD8 T细胞在QCC生态位内更为丰富，但在这些生态位之外更有可能发现增殖的CD8 T细胞。同样，PD1 TIM3 CD3 T细胞的百分比在QCC簇内更高。作者描述功能失调的TIM3 CD3 T细胞的空间分布，在QCC附近识别它们。肿瘤细胞中的HIF1a激活足以增加这些耗竭T细胞的数量。T细胞中HIF1a的基因激活可提高其消除肿瘤的能力。相反，已证明T细胞中HIF1a的缺失会损害抗肿瘤T细胞免疫。发现通过一个回路，癌症代谢通过诱导抑制性成纤维细胞和DC以间接方式改变T细胞。这一发现可以解释先前报道的HIF1a激活在T细胞中的有益作用与缺氧对免疫治疗反应的总体不利影响的不一致。

（图6：肿瘤细胞中的HIF1a调节T细胞浸润和衰竭，控制肿瘤细胞的杀伤）

总之发现原发性TNBC包含一群具有抵抗T细胞攻击能力的QCC。这些QCC通过激活HIF1a协调一个具有不合适DC、抑制性成纤维细胞、减少T细胞浸润和增强T细胞耗竭的微生态位。制定克服QCC周围免疫抑制和根除这些细胞的策略将是改善TNBC免疫治疗反应和预防这些治疗后复发的关键。

教授介绍

Judith Agudo博士

Dana-Farber 癌症研究所阐明控制组织驻留干细胞和癌症干细胞免疫特权的机制。

干细胞对于组织稳态和再生至关重要，因此，一些干细胞已经进化出隐藏免疫细胞的机制。目标是确定这种免疫特权背后的分子途径，以便制定治疗策略以在自身免疫或炎症期间保护非特权细胞。

大多数与癌症相关的死亡不是由于原发性肿瘤，而是转移的结果，转移通常会侵入肺、肝或脑等重要器官。转移性生长从逃避原发性肿瘤并扩散到远端器官的特化细胞发生，在那里它们可以重新生长出新的成熟肿瘤块。这些细胞具有类似于组织干细胞的特性（有时甚至可以源自干细胞），因此，它们通常被称为癌症干细胞。目标是阐明癌症干细胞如何与免疫系统相互作用，并发现它们用来逃避免疫检测的机制，因此可以改进免疫疗法以有效地消除它们并防止转移。

了解干细胞和癌症干细胞如何逃避适应性免疫反应，将能够劫持免疫系统，以保护宝贵的细胞用于再生医学，或者相反，增强对T细胞杀伤的易感性，以杀死其他难以避免和危险的癌症干细胞或预转移性癌细胞。

参考文献

Pilar Baldominos, Alex Barbera-Mourelle etal.Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressiveniche.(2022)