2021年12月30日，在国际癌症蛋白质基因组联盟(International Cancer Proteogenome Consortium, Rodriguez and Pennington, 2018)的支持下，由复旦大学樊嘉，高强，中国科学院上海药物研究所周虎及 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究使用配对的肿瘤和癌旁肝脏组织，对262例中国iCCA患者进行了整合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和微生物组分析。他们确定了四个具有独特临床和多组学特征的iCCA亚组，以及预后生物标志物和潜在的治疗靶点。这些数据为进一步的生物学、诊断和药物研发工作提供了重要的资源。Dong et al., 2022, Cancer Cell 40, 1–18
中国iCCA的蛋白质基因组图谱。
FU-iCCA的基因改变情况与之前的报道基本一致(Farshidfar et al., 2017; Jusakuet al., 2017; Lowery et al., 2018; Nakamura et al., 2015),
发现16个显著改变的驱动基因，包括TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1、ARID1A和PBRM1。9个(3.5%)样本被发现具有相对较高的肿瘤突变负荷(TMB)(>199突变/外显子组)(Allgauer et al.， 2018)，其中1个样本被定义为微卫星高不稳定性。可以推测在较低的肿瘤突变负荷的分子背景下，大部分的肝内胆管癌不具备从免疫单药中获益的分子特征。
与之前的研究一致(Lamarca et al, 2020)，本研究中约40%的icca携带目前可用于药物治疗的突变、扩增或融合，包括KRAS、IDH1/2、FGFR2、MET等，这些发现可能为靶向这些特定基因改变的治疗开辟了新的机会。如上图所示，相互交叠并存的共突变事件co-mutation可能导致对靶向治疗的应答具有异质性。
FGFR2改变与TP53、KRAS和IDH1/2突变互斥(图S1G;表S1)。无重叠表明，这些改变可能是胆管癌变的独立驱动事件
FU-iCCA具备有与其他CCA队列不同的突变谱和突变信号分布特征，提示iCCA的分子谱特征可能存在人群/地域差异。
(Hoadley et al., 2018; Jiao et al., 2013; Jusakul et al., 2017; Zou et al., 2014)
FU-iCCA中观察到7.1%黄曲霉素相关基因改变印记,同时有马兜铃酸相关基因改变印记的富集,这在以西方人群为主的MSKCC队列中并未发现。
具有黄曲霉毒素特征的肿瘤被局部免疫抑制，没有任何免疫细胞或免疫检查点的特异性富集(数据未显示)。
相较于其他iCCA,携带有AA,黄曲霉素印记的iCCATMB相对高一点儿,但总体都很低。
39.3%(101/253)的FU-iCCA检出至少1种可靶向（Drugable）的基因组改变，其中突变型61例，高TMB型9例，融合型32例，扩增型4例。
与FGFR2改变和KRAS突变相关的磷酸化蛋白质组学异常
在11.9%(30/253)的FU-iCCA中，FGFR2融合主要由含有二聚化结构域的融合伴侣产生，从而诱导配体非依赖性受体二聚化。融合蛋白包括BICC1 (n = 11)， AHCYL1 (n = 2)， ETV6 (n = 2)， INA (n = 2)等，所有融合蛋白都与相同的FGFR2断裂点(p.E767)融合，并保留其激酶结构域。而FGFR2突变几乎都发生在激酶阈以外。
通过RNA-seq鉴定出的所有FGFR2融合的示意图。
全球及中国首款FGFR抑制剂佩米替尼（达伯坦®）在中国完成的单臂2期注册临床研究中，根据30例确诊FGFR2重排患者的NGS结果，确定了26例FGFR2融合伴侣。大多数融合伴侣是个体患者特有的(30例患者中的22例)。最常见的融合是FGFR2-WAC，见于3例(10.0%)患者。
FGFR2的第三个Ig结构域内的选择性剪接产生了两种主要亚型，其中的动态分布将影响相应的FGF信号(图S4B) (Ishiwata et al.， 2012;Yan et al.， 1993)。FGFR2改变的肿瘤有相对较高的FGFR2表达和较高的IIIb表达，而IIIc相当有限(图S4C)。
在FGFR2改变的肿瘤中，FGFR2信号传导主要通过突变型自磷酸化激活蛋白的高表达而激活，而不是通过配体信号.
FGFR2::BICC1融合产生的潜在新表位的鉴定和相应的T细胞反应
FGFR2:BICC1融合新表位的免疫原性分析示意图。
此外，该研究还发现FGFR2:BICC1融合产生的免疫原性多肽作为早期克隆事件，有可能成为免疫原性靶点.
FU-iCCA队列的蛋白质组学分层以及相应的分子和通路特征
通常，iCCA的特征是有大量癌症相关的成纤维细胞和抑制性固有免疫细胞的促结缔组织增生性微环境(Hogdall et al.， 2018)。有趣的是，干研究中蛋白质组学聚类发现了一个炎症亚组和一个间质亚组，为这些微环境改变提供了更好的分层，这可能有助于设计亚组特异性免疫治疗和靶向细胞外基质的治疗。肝细胞和胆管细胞都被认为是iCCA细胞的两个重要的组织来源(Zhu and Kwong, 2020)。鉴定出的代谢亚组和分化后的亚组分别保留了部分肝细胞和胆管细胞的特征，可能代表iCCA的两个相反分化方向。此外，这两个亚组的预后相对好于炎症亚组和间质亚组，可能是因为它们保留了部分正常细胞特征，因此侵袭性较低。除了分子靶点的特异性富集外，四个亚组显示出不同的免疫检查点表达模式，这强调了设计个性化检查点抑制的必要性，并为晚期iCCA患者抗pd -1单药治疗的高度异质性的临床反应提供了线索(Kim et al.， 2020)。此外，icca的微生物组分析显示，在四个蛋白质组亚组中，肿瘤微生物群的组成不同，这表明肿瘤细菌可能也参与了肿瘤的免疫和代谢反应。
综上所述，通过整合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和微生物组数据，该研究团队发现了基因组和转录组分析未能完全捕捉到的潜在分子机制和疾病亚组，这些信息可能为个性化靶向治疗和免疫治疗的开发开辟新的路径，最终造福于临床实践。希望本文所述的观察和分析以及相关数据将为深入研究iCCA的发生、发展和治疗提供丰富的资源。
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