在乳腺癌的治疗中，紫杉类是一类可显著降低患者复发和死亡风险的支柱药物，其应用贯穿乳腺癌治疗全程。TIPN导致患者主观意愿或医生判断的化疗延迟或减量，会影响化疗计划，甚至被迫放弃有效的紫杉类药物治疗，最终影响疗效。预防和治疗TIPN的核心应是保护紫杉类药物损伤的靶点——神经细胞和髓鞘。GM1这一维持神经细胞膜稳定性，并可对抗神经元胞内微管蛋白活动紊乱的药物，成为了作者探索治疗TIPN的策略。基于上述研究背景和临床实践，作者提出了“应用GM1可能预防TIPN”这一科学假设。通过本研究，作者证明了GM1可降低TIPN的发生率和严重程度，GM1对乳腺癌患者的TIPN具有预防作用。
标题：The Effects of Ganglioside-Monosialic Acid in Taxane-Induced Peripheral Neurotoxicity in Patients with Breast Cancer: A Randomized Trial
译名：一项在乳腺癌患者中神经节苷脂-单唾液酸（GM1）针对紫杉类药物周围神经毒性（TIPN）的作用的随机试验
期刊：Journal of the National Cancer Institute
IF：11.577（Q1）
发表时间：2019-05-15
通讯作者：袁中玉
通讯作者单位：中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科.
翻译：Med-SCI
背景：紫杉类药物诱导的周围神经病（TIPN）是剂量限制性的不良反应。神经节苷脂单唾液酸（GM1）作为神经保护因子，作者评估了GM1对预防乳腺癌患者TIPN的作用。方法：作者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验包括206名计划接受紫杉类辅助化疗、并计划随访1年以上的早期乳腺癌患者。受试者被随机分配接受GM1（80 mg，第1天至第2天）或安慰剂。主要终点是4个化疗周期后癌症治疗神经毒性量表功能评分。次要终点包括由国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版和美国东部合作肿瘤小组神经病变量表评估的神经毒性。所有统计检验都是双面的。结果：在183例可评估的患者中，GM1组在四个化疗周期后的平均癌症治疗神经毒性功能评分评估结果优于安慰剂组（43.27，95％置信区间[CI] = 43.05至43.49，而34.34，95％CI）= 33.78至34.89；平均差= 8.96，95％CI = 8.38至9.54，P <0.001）。在GM1组中，不良事件通用术语标准v4.0中1级或更高的周围神经毒性在统计学上显著降低（14.3％对100.0％，P <0.001）。此外，根据美国东部合作肿瘤小组的神经病变量表（26.4％vs 97.8％，P <0.001）和运动神经病变量表（20.9％vs 81.5％），GM1组具有统计学上显著较低的1级或更高级别的神经毒性发生率， P 0<0.001）。结论：在乳腺癌患者中，使用紫杉类的四个化疗周期后，GM1治疗可降低TIPN的严重程度和发生率。
紫杉类药物是治疗乳腺癌的最广泛使用的抗癌药物之一。尽管紫杉类药物在减少早期乳腺癌的复发和改善晚期乳腺癌患者的预后方面起着关键作用，但它会引起多种副作用。其中，紫杉类药物诱导的外周神经病变（TIPN）是导致早期治疗中断（剂量限制性毒性）。紫杉类药物是抗微管的抗癌剂，通过稳定微管并诱导细胞凋亡持续在有丝分裂中期-后期边界。尽管一些研究表明紫杉类药物通过抑制顺行性和逆行性轴突运输而引起周围神经损伤，但TIPN的机制仍不清楚。TIPN的乳腺癌患者的报告发病是可变的。神经毒性的程度与疾病的类型、紫杉类药物的剂型、给药量、药物组合以及患者的个体特征有关。TIPN的症状在很大程度上是可逆的，大多数患者在化疗后的第一年内即可康复。虽然持续TIPN带来的负面会影响长期寿命的质量，严重程度通常较低，耐受性好，但是患有严重TIPN的患者更有可能减少紫杉类药物剂量或中止治疗，累计化疗量少于计划的量。因此，迫切需要预防TIPN的有效策略。
神经节苷脂单唾液酸（GM1）是一种单唾液酸糖鞘脂脂，属于神经节苷脂家族，它们是独特的酸性糖脂，包括鞘氨醇，脂肪酸和唾液酸。GM1在神经进行性发生、神经发育和分化，细胞识别和信号转导等过程中起重要作用。在受损的神经细胞中，外源性GM1促进神经营养活动和神经过程的恢复。体外实验表明，在神经节苷脂胶束中掺入紫杉类药物类不会损害其摄取或生物学作用。临床前动物模型（猪）表明，GM1可能有效预防和治疗紫杉醇诱发的神经病变。一项II期临床试验表明，GM1可以安全地降低奥沙利铂对胃肠道肿瘤患者的神经毒性。上述观察结果提示GM1可能对TIPN的治疗产生积极影响。该试验的目的是评估GM1预防乳腺癌患者TIPN的作用。
这项研究是2015年5月至2016年11月在中国六家医院进行的一项随机，双盲，平行组，安慰剂对照的III期临床试验（NCT02468739）。该研究得到国家伦理委员会的批准。所有受试者均签署书面知情同意书。
招募具有以下特征的女性患者：18至75岁的早期乳腺癌患者，计划接受四个周期的含紫杉类药物（紫杉醇或多西他赛）辅助化疗。所有患者均接受了改良的根治性乳房切除术或保乳手术，而没有新辅助化疗，并且没有使用曲妥珠单抗的适应症。以下被认为不适合神经节苷脂治疗：如果患者接受过可能引起神经毒性的任何先前治疗（包括铂化合物，抗微管蛋白和蛋白酶体抑制剂），则将其排除在外；表现出通过癌症治疗神经毒性功能评估（FACT-Ntx）分量表评估的任何周围神经毒性症状（FACT-Ntx得分<44）; 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0等级量表和美国东部合作肿瘤小组神经病量表（ENS）次级量表提出1级或更高级别的周围神经毒性）; 在研究前有任何其他可能影响神经毒性评估的病理症状或疾病；Karnofsky绩效状态得分（KPS）低于80；还有其他神经系统异常，无法准确记录神经毒性；已知对研究化合物或这些产品中的任何赋形剂过敏；表现出被诊断为神经系统疾病或精神疾病的历史，包括癫痫或痴呆。
作者使用SAS 9.13软件生成了一个包含206个随机数的随机化时间表。将参与者集中分配给GM1或安慰剂组（1：1），每组103例。对患者和研究者进行掩蔽，直到完成治疗期和终点评估。
经过改良的根治性乳房切除术或保乳手术后，根据医生的建议将患者分配到标准化疗方案中：表柔比星（90 mg / m 2）和环磷酰胺（600 mg / m 2）的四个周期，然后是紫杉醇（每2周175 mg / m 2），共四个周期，表柔比星（90 mg / m 2）和环磷酰胺（600 mg / m 2），四个周期，然后每3周多西他赛（90 mg / m 2），四个周期，多西他赛（75 mg / m 2）和环磷酰胺（600 mg / m 2）每3周一次，共四个周期。如果有指示，紫杉烷在蒽环类药物后给药。在开始第一个含紫杉类化学疗法疗程之前，选择该患者进行试验，并随机分配至GM1组或安慰剂组。在每个化疗周期的第一天都进行基于紫杉烷类的治疗。GM1（80 mg）或安慰剂在每个含紫杉烷的化疗过程中使用。静脉输注开始于化疗开始前1天，每天进行一次，共3天（第-1天，第1天和第2天）。
主要终点是在紫杉烷类化学疗法四个周期完成后2周的FACT-Ntx子量表。FACT-Ntx子量表包含11个项目，总分44。分数越低，效果越好（better performance）。次要终点通过CTCAE 4.0版分级量表评估：周围感觉神经病变，周围运动神经病变，感觉失调，感觉异常，肌痛，关节痛和神经痛的评分——从0到4级。此外，还检查了感觉神经病变，运动神经毒性和神经源性便秘的ENS分量表（从0到4个等级）。对于这些量表中的每一个，较低的分数表示效果较好。在第一个含紫杉类化学疗法疗程开始前1天进行基线周围神经毒性评估。在每个化疗疗程后2周进行终点评估，包括FACT-Ntx子量表，CTCAE 4.0版分级量表和ENS子量表。在完成化疗后的3个月，6个月和1年进行了其他长期评估。所有评估均由训练有素的医生进行。
假设SD为9.0，I型错误率为0.05（双面），且中途退出率（dropout rate）为20％，则206名患者（每组103名）的样本量具有95％的检测五点功效组之间FACT-Ntx子量表得分的差异。这种差异被认为具有临床意义（由SAS版本9.4计算）。根据方案，FACT-Ntx得分代表主要终点，并接受接受方案干预并完成其4周期终点评估的患者进行检查。用描述性统计数据总结基线特征。将FACT-Ntx子量表分数与双侧两样本t检验进行比较。单侧P＜0.05的值被认为是这一分析统计显著。还进行了次要分析。根据先前的研究，进行了多因素回归分析，以评估可能影响TIPN的其他因素之间的关联，包括：年龄（持续），KPS评分，肥胖，饮酒，糖尿病史和紫杉类（紫杉醇或多西他赛）的类型。进行敏感性分析以解决基于意向性治疗集的主要终点分析的缺失值。使用Kruskal-Wallis检验进行了探索性亚组分析，以探讨药物或药物组合变异性对TIPN的影响。另外，患者的比例经历大于或等于TIPN的指定级（级≥1）由CTCAE 4.0作为评估或ENS秤使用双侧χ比较2次测试。对于所有次要分析，两尾P＜ 0.05，被认为具有统计学意义，未对多个比较进行调整，这表明次要结果是假设产生的。中山大学癌症中心的研究人员使用SPSS软件版本20.0（SPSS Inc）和SAS版本9.4（SAS Institute）进行统计分析，并由中山大学医学统计和流行病学系的研究人员进行了审查。
从2015年5月至2016年11月，研究入组206例患者，其中GM1组为103例，安慰剂组为103例。所有患者均可进行意向治疗分析。八名患者在干预前撤回了同意书（GM1组三名，安慰剂组五名）。GM1组中的9例患者和安慰剂组中的6例患者未完成终点评估。在183例可用于终点分析的患者中，GM1组为91位，安慰剂组为92位。患者分类如图1所示。总体中位治疗时间为12周（范围= 8-15周）。数据截止日期为2018年3月20日，中位随访时间为18.8个月（范围= 13–27周）。
图1
表格1（见下表）
备注：
*每2周一次紫杉醇单药（175 mg / m 2），持续四个周期。ENS =东部合作肿瘤小组神经病变量表；FACT-Ntx =癌症治疗神经毒性量表的功能评估；GM1 =神经节苷脂单唾液酸；IDC =浸润性导管癌；ILC =浸润性小叶癌；NCI-CTCAE =美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准；TC =多西紫杉醇+环磷酰胺。
†每3周单剂多西他赛（90 mg / m 2）进行四个周期。
‡每3周服用多西他赛（75 mg / m 2）+环磷酰胺四个周期。
经过四个化疗周期后，GM1组患者的平均FACT-Ntx子量表得分（43.27，95％CI = 43.05至43.49）比安慰剂组（34.34，95％CI = 33.78至34.89）更好（图2，表2）。与基线相比，GM1组和安慰剂组的平均评分分别降低了0.73和9.70（P<0.001）。两组之间在FACT-Ntx子量表得分中观察到的平均差异为8.96（95％CI = 8.38至9.54）。据对TIPN以前的研究中，作者发现，可能会影响神经毒性，并将它们包括在作者的分析中。在进行线性回归调整年龄，KPS评分时，GM1组的平均FACT-Ntx子量表评分（43.27，95％CI = 42.88至43.66）比安慰剂组（34.30，95％CI = 33.28至35.32，表2）更好，评价指标：肥胖，饮酒，糖尿病史和使用的紫杉类化合物。拟合的FACT-Ntx子量表得分的平均差异为8.97（95％CI = 8.38至9.55）。解释缺失数据的敏感性分析结果与该试验的主要发现是一致（P<.001）（补充表1）。
图2
随时间推移观察的癌症治疗神经毒性量表（FACT-Ntx）子量表分数的平均功能评估。通过FACT-Ntx评分测量两组的周围神经病变。在初始治疗前1天进行基线评估。FACT-Ntx评分在每个疗程的化疗后2周和四疗程化疗后的3、6和12个月进行测量。方差误代表95％置信区间。
补充表格1（见下表）
表格2（见下表）
表2包括：FACT-Ntx分量表，CTCAE 4.0版，四周期化疗后2周的ENS分量表评分。
*FACT-Ntx分数越高表明神经毒性越小，临床表现越好。将FACT-Ntx子量表分数与双尾两样本t检验进行比较。所有统计检验都是双侧的。
†通过拟合因子进行多变量分析，包括年龄（连续），卡诺夫斯基表现状态评分，肥胖，饮酒，糖尿病史和紫杉烷类。
‡使用卡方检验比较1级或更高的不良反应。所有统计检验都是双面的。
§分数越高表明神经毒性越大，临床表现越差。
‖如果任何细胞的期望值均小于5，则使用卡方检验或费舍尔精确检验比较1级或更高级别的ENS神经毒性。所有统计检验均为两面。
【CI：置信区间；ENS：美国东部合作肿瘤小组神经病变量表；FACT-Ntx：癌症治疗神经毒性量表的功能评估；GM1 ：神经节苷脂单唾液酸；NCI-CTCAE ：美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。】
在年龄，KPS评分，肥胖，饮酒，糖尿病史或化疗方案中未发现影响FACT-Ntx分量表评分的独立因素（数据未显示）。经过四个周期的化疗后，安慰剂组的91名患者（98.9％）表现出比FACT-Ntx子量表分数的基线降低了5个或更多点。相比之下，GM1组中只有一名患者（1.0％）在相同规模上下降了5分或更多（P <0.001）。进一步的探索性分析表明，在两组FACT-Ntx量表项目中，“感觉虚弱”是最常见的神经病变（补充表2）。另一个探索性分析的结果表明，接受紫杉醇或多西他赛治疗的患者受益于GM1治疗（补充表3）。化疗结束后，两组的FACT-Ntx子量表得分随时间趋于基线水平。FACT-Ntx平均分量表评分与GM1组和安慰剂组基线之间的治疗后差异在3个月时分别降至1.31和1.20分，6个月时分别为0.67和0.69分，以及1年时分别为0.28和0.24分，而没有任何具有统计学意义的差异（图2；补充表4）。
补充表格2（见下表）
补充表格3（见下表）
补充表格4（见下表）
治疗后，与安慰剂组相比，GM1组的不良反应更少（P <0.001；表2）。根据CTCAE 4.0版，GM1组的13例患者（14.3％）和安慰剂组的92例患者（100.0％）报告了1级或更高的感觉神经毒性（P <0.001）。GM1组无患者，安慰剂组58例（63.0％）报告2级或更高的感觉神经毒性（P <0.001）。安慰剂组中的三名患者经历了III级神经毒性。
感觉神经病变，运动神经病变和神经源性便秘的评估采用ENS分量表评分进行评估。经过四个周期的化疗后，GM1组在评估ENS感觉神经病变（26.4％vs 97.8％，P <0.001）和运动神经病变（20.9％vs 81.5％，P < 0.001）。在评估ENS神经源性便秘时，等级1或更高级别的神经毒性组之间无统计学差异（4.4％比10.9％，P = 0.16；表2）。在治疗后的不同时间（3个月，6个月和1年）对所有次要终点的评估显示，各组之间无统计学差异（补充表4）
共有198位患者可以使用该安全治疗组套。其中，GM1组为100例患者，安慰剂组为98例。化疗期间，GM1组报告2级或更高的不良事件发生率在统计学上显著降低，其中包括疲劳（2.0％比44.9％，P <0.001）和肌痛-关节痛（与紫杉烷急性疼痛综合征有关）（0％vs 19.4％，P <0.001；表3）。腹泻（7.0％vs 8.2％，P = 0.89），皮疹（4.0％vs 1.0％，P = 0.18），恶心（0％vs 3.1％，2级或更高级别的不良事件（没有观察到统计学显著差异，P = 0.08）和失眠（1.0％vs 0％，P=1.00; 表3）。安慰剂组中有5名患者经历了3级肌痛-关节痛。GM1组的2例患者和安慰剂组的3例患者出现3级腹泻（P =0.85）（表3）。安慰剂组的患者报告总体上出现了较高的3级或更高的不良反应发生率（与盲目方案治疗和紫杉烷治疗引起的神经病变有关），无统计学差异（2.0％比8.1％，P= 0.06）。在这项研究中未观察到4级不良事件。
表格3（见下表）
*与盲法治疗和紫杉烷类引起的神经毒性有关的不良事件。GM1 =神经节苷脂单唾液酸。
†比较2级或使用χ更高不利影响2，如果所有的小区大小是5或更高，或Fisher精确检验，如果在任何细胞的预期值小于5，所有试验均测试双面。
‡与紫杉烷类引起的急性疼痛综合征有关。
试验后分析显示，安慰剂组和GM1组在化疗延迟（92例中的20例[21.7％]比91例中的12例[13.2％]，P = 0.13）和紫杉类药物剂量减少方面无统计学意义（P = 0.13）。92 [10.9％]与91的4 [4.4％]，P = 0.10）。
就作者所知，作者的研究是第一个III期临床试验，旨在探索GM1在TIPN中的临床应用；此外，它是成功预防乳腺癌中TIPN的少数研究之一。经过四个疗程的化疗，与基线相比，GM1组的FACT-Ntx子量表平均得分降低了0.73，而安慰剂组的平均得分降低了9.70，平均差异为8.96（P<0.001）。尽管目前尚无关于FACT-Ntx子量表临床临界值的世界性建议，但先前的研究认为，改变超过5分具有临床意义。此前，一项针对胃肠道肿瘤的II期试验性临床试验表明，GM1可以降低奥沙利铂诱导的神经毒性的发生率和等级。在作者的试验中，GM1组中FACT-Ntx分量表分数的改善与已知的GM1的神经保护作用一致。值得注意的是，作者的研究表明，GM1治疗对TIPN的预防具有立竿见影的积极作用。虽然作者的试验结果表明， 其他研究提出长效TIPN对某些患者，大多数患者恢复TIPN化疗后（在1年以内）。TIPN的出现对患者的生活质量有负面影响，甚至可能需要减少化疗剂量，这会中断治疗计划。不幸的是，对于TIPN的机制或建立有效的治疗方法尚未确定。一些II期临床研究探索的神经毒性降低的化合物，但后续的III期临床试验没有支持TIPN这些神经保护作用。已证明度洛西汀可以减少疼痛评分，这是极少数的在治疗的TIPN疼痛的临床有效药物。在这种情况下，作者的试验结果为TIPN的管理提供了另一种选择。GM1用作神经保护因子通过各种机制。尽管在神经系统疾病如帕金森病，亨廷顿病和糖尿病性周围神经病变中已广泛研究了GM1的治疗作用，但直到最近，在这种情况下，尚未探讨过GM1在化学疗法诱发的神经病中的应用。草酸铂引起的神经毒性的研究。即使奥沙利铂诱导的神经毒性的临床特征不同于TIPN，作者的结果表明GM1的神经保护作用遍及了两种化学疗法诱导的神经毒性。值得注意的是，作者的安慰剂组的FACT-Ntx子量表平均分值（34.3）与另一项临床试验（36.4）具有相似的设计结构和患者特征。该观察结果表明，该研究中的患者特征与一般人群的特征一致，并且排除了招募偏倚。尽管如此，两项研究在人口学特征上的差异不容忽视。作者的研究结果应在其局限性范围内进行仔细审查。首先，尽管该试验表明GM1可以预防急性TIPN，但长期获益尚待确定。其次，安慰剂组缺乏长期TIPN妨碍了长期神经保护作用的评估。这种现象可能是由于严格的入组前排除标准，因为在基线时没有任何周围神经毒性的受试者可能对TIPN的敏感性较低。第三，尽管作者研究中的问卷已得到有效验证，但它们依赖于患者的自我评估。第四，未评估总体生活质量和化疗疗效（肿瘤复发）。第五，与任何临床试验一样，潜在的选择偏差可能会限制研究结果的普遍性。作者判定的所有样本都是亚洲女性，其中大多数被诊断为浸润性导管癌。尽管该试验的结果令人鼓舞，但在不同种族的人群（例如高加索人）中进行的一项独立研究仍可以推广。在乳腺癌患者中，经过四程紫杉类化疗后，与安慰剂相比，GM1的治疗导致TIPN的严重程度和发生率的临床显著降低。需要进一步的研究来评估GM1对TIPN的长期影响。
联系客服
