研究背景
细胞死亡的相关研究一直是生命科学领域的热点。依据发生机制的不同 (起始的刺激、中间过程的激活和末端的效应器的不同) ,细胞的死亡可以区分为不同的方式,常见的有细胞凋亡、焦亡、坏死、铁死亡和最新热点铜死亡等。
这两年,关于铜诱导的细胞死亡高质量研究论文合评述不断发表,越来越多的证据表明铜死亡具有重要的生理病理功能。近几年的国家自然科学基金的资助项目中,铜诱导的细胞死亡相关项目也不断增多。说明铜死亡是当前生命科学和基础医学研究的热点之一。
研究思路
具体研究思路及方案如下:
1.除了已知的细胞凋亡机制,还有哪些因素导致细胞凋亡?
2.该死亡机制依赖于什么?
3.介导铜毒性的特定代谢途径是什么?
4.FDX1是否影响蛋白质脂酰化?
5.铜毒性和蛋白质脂酰化之间的机制联系如何?
6.自然发生的铜稳态障碍是否与铜离子载体治疗相关的铜毒性机制相同?
铜死亡简要机制
(1)铜离子载体诱导的细胞死亡: 当 Cu2 在依赖线粒体呼吸的细胞中过度积累 (Cu2 通过铜离子载体运入细胞),Cu2 与硫辛酰化 DLAT 结合,诱导 DLAT 的异聚化。不溶性 DLAT 的增加导致细胞毒性,诱导细胞死亡。FDX1 (一种还原酶、Elesclomol 的直接靶标) 作为蛋白质硫辛酰化修饰的上游调节因子,一方面,参与调节蛋白质 (包括 DLAT) 的硫辛酰化。另一方面,FDX1 将 Cu2 还原成更具毒性的 Cu ,导致 Fe-S 簇蛋白合成的抑制,诱导细胞死亡。
(2)铜稳态失调导致的细胞死亡: 铜的稳态主要依赖与三个铜转运蛋白 SLC31A1、ATP7A/B、SLC31A1,SLC31A1 负责摄入铜,ATP7A 和 ATP7B 负责转出铜。铜稳态失调导致的细胞死亡与铜离子载体诱导的细胞死亡的机制一致。
研究结论
(1)本文揭示了一种新的细胞死亡机制—铜死亡,证明铜诱导的细胞死亡是由一种古老的机制介导的:蛋白质脂酰化。
(2)铜死亡是通过铜与TCA循环的脂酰化蛋白质聚集,以及铁硫簇蛋白质丢失,从而导致蛋白质毒性应激并最终导致细胞死亡。
(3)揭示FDX1是蛋白质脂酰化的上游调节因子,FDX1和蛋白质脂酰化是铜死亡的关键调节因子。
铜死亡途径
【原文出处】
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