在最新一期的 Cancer cell 杂志 (Volume 40, Issue 8, 8 August 2022, Pages 787-791)中，多位学者发表了他们对于肿瘤转移相关前沿和未知领域以及领域内的见解。今天我们将其翻译并分享，希望对大家的研究有所启发。 转移是肿瘤死亡的主要原因，也是肿瘤学面临的主要挑战之一。科学家仍在试图了解肿瘤细胞转移和生长的生物学基础。为什么这些细胞可以休眠数年？它们如何对免疫系统或全身治疗的细胞毒性效应产生抵抗力？它们如何与新的微环境进行相互作用？
Intratumor bacteria in metastasis
Shang CaiWestlake University, China 转移是一个极其低效的过程，由连续严格的几个步骤构成。被动员的癌细胞必须应付各种压力才能成功地从原发部位转移到远端器官并在那里定植。为了实现这一目标，癌细胞通常会将其内在的基因表达网络与外在的细胞微环境相协调，以应对转移过程中的物理、化学和生物挑战。最近，在各种类型的肿瘤中都发现了肿瘤内菌群的存在，它们的数量相对较少，主要集中在细胞内。这些微生物不仅是癌症性质和状态的指示器，而且在功能上还具有介导癌症进展的能力:它们可以重组细胞骨架，帮助循环中的癌细胞存活下来，对抗物理应激，代谢化疗药物，保护癌细胞免受化学应激，以及调节免疫细胞从而影响生物应激。有趣的是，它们可以同时作用于癌细胞的外部和内部，调节癌细胞外部和内部环境。了解肿瘤内微生物的确切作用可能会改变癌症转移、癌症免疫和癌症生态系统的蓝图。未来的研究需要弄清楚是什么决定了肿瘤组织中微生物群的特征、丰度和来源；细胞内细菌如何与宿主癌细胞发生串扰；临床肿瘤内菌群对肿瘤进展的影响；我们可以制定什么策略来调节肿瘤内微生物群作为临床治疗的工具。
Microbiota and premetastatic niche
Maria Rescigno IRCCS Humanitas Research Hospital, Italy 转移形成的器官特异性依赖于肿瘤:结直肠癌优先转移到肝或肺，乳腺癌优先转移到骨、肺或脑等。转移形成有两种主要途径，在大多数情况下似乎是并行发生的;即肿瘤细胞可以通过淋巴管独立转移到达淋巴结，也可以通过血液转移到内脏器官。为了使后者发生，肿瘤细胞必须穿过血管并在特定的部位被招募。转移前生态位（premetastatic niche）的形成是吸引肿瘤细胞到达最终目的地的先决条件。 是什么驱动血管重塑和特定部位转移前生态位的形成?其中之一是肿瘤内微生物群，在不同的肿瘤中都有描述，包括结直肠癌和乳腺和骨骼肿瘤。菌群成员可以增加血管的通透性，并到达内部器官，这有利于炎性细胞的招募和转移前生态位的形成。了解特定微生物是否对不同器官具有优先播种的特性，以及这是否可以驱动转移部位的特异性是未来的挑战之一。
The tangled NETs in metastasis
Guohong Hu and Peiyuan ZhangShanghai Institute of Nutrition and Health, China 中性粒细胞作为人类外周血中最丰富的白细胞，在癌症转移中起着至关重要的作用。最近研究揭示中性粒细胞在肿瘤微环境中的一种特殊功能：释放中性粒细胞细胞外陷阱 (neutrophil extracellular traps, NETs)，这是一种网状的细胞外DNA纤维，被组蛋白和颗粒蛋白包裹。 NETs最初被发现具有抑制和杀死微生物的作用，但后来证明，它通过增强肿瘤细胞的传播和二次生长，起到了与之相反的作用。NETs基本上促进了转移级联的每一个步骤，包括迁移(migration)、入侵 (invasion)、免疫逃避 (immune evasion)、播种 (seeding)、休眠再激活(dormancy reactivation)和在目标器官定植 (colonization in target organs)。从机制上讲，NETs主要以两种方式发挥作用。黏性DNA可以吸引和诱捕播散的肿瘤细胞，促进肿瘤在远处器官的定植和躲避免疫细胞毒性。NET修饰蛋白 (主要是蛋白酶)重塑细胞外基质、血管和肿瘤抑制因子，促进肿瘤扩散和生长或直接作用于癌细胞，调节代谢编程和增殖。 虽然显示NETs促进转移作用的证据正在迅速积累，但需要进一步研究来描述肿瘤细胞、NETs和其他微环境成分之间的相互作用。值得注意的是，癌症诱导的NETs和NETosis过程的分子特征在很大程度上是模糊的。比较癌症和感染引起的NETosis可能会有启发意义。肿瘤在某些器官中诱发NETosis的频率似乎高于其他器官，但这一器官选择性的基础尚不清楚。另外，是否有肿瘤相关的中性粒细胞易发生NETosis?所有这些问题对于理解肿瘤如何利用NET以及寻找有效的NET靶向治疗转移治疗具有重要意义。
Spatial metabolic dependencies
Sarah-Maria FendtVIB Center for Cancer Biology and KU Leuven Department of Oncology, Belgium 转移形成是一个高度动态的过程，其中癌细胞穿越到达远处的器官。在这一过程中，癌细胞具有高度可塑性的表型，能够适应它们随着时间的推移所遇到的挑战。一旦它们到达目的地，它们必须适应这个远处的新环境。在转移形成过程中，在癌细胞中观察到大量的代谢变化。其中许多是必需的，有些则足以使癌细胞在时间和空间上成功转移并应对挑战。后者的例子是丝氨酸生物合成酶PHGDH的丧失或脂质受体CD36的获得，它们独立地赋予癌细胞启动转移的能力。此外，虽然能量、氧化还原和生物量依赖关系肯定会发生变化，并可以作为转移癌细胞的目标，但代谢信号通路的关键作用也正在显现。许多问题仍然存在，特别是关于肿瘤细胞与器官驻留和招募的基质细胞之间的代谢交互和合作，从而导致肿瘤内和转移间的代谢异质性。单细胞和空间代谢组学技术的进步为解决这些问题提供了前所未有的机会。因此，靶向肿瘤细胞的代谢依赖的关键因素是转移的时间和空间，这也创造了新的机会，以预防和治疗肿瘤转移。临床试验需要严格测试这些策略，例如，使用无转移生存作为临床终点。因此，问题不在于代谢是否可以安全地靶向，因为自从75年前抗叶酸药物被引入临床以来，这一点已经被多次证明，而在于这些代谢治疗是否比目前标准的治疗在保护患者免受转移形成更好。
CNS metastases
Adrienne BoireMemorial Sloan Kettering Cancer Center, USA 癌细胞与其微环境之间的相互作用反映了肿瘤的进化生物学:癌细胞固有的可塑性使细胞能够克服各种环境约束。这一概念在转移的研究中被提到了最重要的位置。在远离原发肿瘤的地方，转移性癌细胞所处的环境可能与原发肿瘤的环境明显不同。这在实体肿瘤转移到中枢神经系统的病例中可能是最明显的，中枢神经系统是一个发病率和死亡率不成比例的疾病部位。在中枢神经系统中，癌细胞必须与独特的邻近细胞(神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞)以及完全不同于外周(脑脊液、神经递质)的代谢和信号约束相抗衡。 为了克服这些严重的限制，癌细胞利用它们的表观调控机制，从整个基因组获取转录程序。在这样做的过程中，来自各种实体肿瘤原发的癌细胞，通过各种遗传变化，将以类似的转录方式“解决”在中枢神经系统中的生存问题。这种进化动力学显著体现在癌症细胞-星形细胞相互作用、癌症细胞-神经元相互作用和癌症细胞-脉络膜丛相互作用中。癌症在最严酷和最不适宜生存的环境中生存和生长的能力使它成为一种揭示神经生物学的生物探针-揭示之前从未关注过的神经生物学。这些微环境效应在中枢神经系统转移中的主导作用表明，微环境治疗方法可能是治疗武器库中的一个强大工具。
Oligometastasis: A spectrum of disease
Rohan R. Katipally and Ralph R. WeichselbaumThe University of Chicago, USA 转移是癌症死亡的主要原因，直到最近才被认为是广泛转移且需要全身治疗。Hellman和Weichselbaum提出的低转移假说（oligometastasis hypothesis）提示了转移扩散的范围，包括转移数量和进展速度。这一假设对临床的影响是，局部消融疗法可能对转移数量有限或扩散速度缓慢的患者是有益和治愈的。作为这一假设的推论，Hellman和Weichselbaum认为，对系统治疗有良好反应的患者可能受益于消除耐药的肿瘤细胞。这些耐药肿瘤后来被称为低进展因子（oligoprogressors）。
