前沿观点 | 肿瘤转移与肿瘤休眠（上）

在最新一期的 Cancer cell 杂志 (Volume 40, Issue 8, 8 August 2022, Pages 787-791)中，多位学者发表了他们对于肿瘤转移相关前沿和未知领域以及领域内的见解。今天我们将其翻译并分享，希望对大家的研究有所启发。

转移是肿瘤死亡的主要原因，也是肿瘤学面临的主要挑战之一。科学家仍在试图了解肿瘤细胞转移和生长的生物学基础。为什么这些细胞可以休眠数年？它们如何对免疫系统或全身治疗的细胞毒性效应产生抵抗力？它们如何与新的微环境进行相互作用？

Targeting premetastatic niches

David Lyden

Weill Cornell Medicine, Cornell University, USA

免疫治疗的最新研究聚焦于靶向参与肿瘤和转移微环境形成相关的分子和细胞。我们需要更完善的手段主动识别那些可能发生转移的患者，并量身定制一线治疗方案从而防止转移的发生。现有的一项治疗方向是针对转移前微环境 (premetastatic niches, PMNs)。PMNs是指远处的炎性环境，她们在肿瘤分泌可溶性因子和肿瘤脱落细胞外囊泡 (extracellular vesicles, EVs)的影响下有利于支持肿瘤转移。

PMN的形成依赖于一系列的连续事件，包括血栓形成（clot formation）和血管破坏（vascular disruption）、细胞外基质修饰（extracellular matrix modification）、驻留和招募的免疫细胞重编程（cellular reprogramming of both resident and recruited immune cells）以及促炎分子(如S100、TNF-α和TGF-β)的上调。PMN的标志是多种病理变化共存，这种变化甚至发生在转移性肿瘤细胞到来之前。

越来越多的临床证据证明，在淋巴结以及远处的组织，如大网膜和肝脏中都存在PMNs。为了改善患者的预后，并为新诊断癌症患者启动预防肿瘤转移的治疗，PMNs必须得到重视。PMNs检测需综合多种方法，包括先进的成像工具（如SPECT/PET和超高磁场MRI）、淋巴结及远处器官活检和肿瘤分泌的生物标志物（如组织和血浆来源的EV蛋白、DNA和RNA）。

The dormant niche

Cyrus M. Ghajar

Fred Hutchinson Cancer Center, USA

“你为什么不研究肿瘤休眠?”这太重要了!”我永远不会忘记我的导师米娜·比斯尔 (Mina Bissell)建议我研究肿瘤休眠（tumor doemancy）时脸上的表情。它对我非常有吸引力，因为对病人的回报是显而易见的。并且这一领域还有很多空间可以探索。接下来的一周，我阅读了所有相关资料，并假设微环境—尤其是微血管周围的生态位（niche around microvasculature）—是肿瘤细胞在游离进入外来器官时进入睡眠状态的关键。我们继续研究并证明了这一点。

但随着我们了解得越多，谜团就越深。我们发现血管周围的生态位也驱动对治疗手段的抵抗。这些休眠细胞有独特的细胞代谢。我们偶然发现它们是如何进行免疫逃逸的，并且许多机制都借鉴了正常的组织生理学。但问题是，这些细胞有什么独特的功能？解决问题的关键是转移中的肿瘤细胞如何影响它们的微环境，以及生态位（niche）如何做出同样的反应。我对应用新的生态位标签（niche labeling）和空间分析技术来回答这个问题感到兴奋。

多年来，我们缺乏必要的样本来在人体上证明。谁愿意仅仅因为一些可能存在的休眠肿瘤细胞就放弃健康的组织呢?然而事实证明，病人和投资公司是愿意的。我们与出色的合作者进行合作，从早期患者和因转移性疾病而死亡的患者身上获取组织。这样我们就可以了解与我们身体最相关的休眠细胞。基于这些原因，我非常乐观地认为，休眠肿瘤细胞迟早会从生物学上的研究转变为临靶点。

The dormancy challenge

Ana Luísa Correia

Champalimaud Foundation, Portugal

在了解癌症向其他器官扩散的过程中，真正让我困惑的是，在许多情况下，癌症患者在出现转移之前可能会在数年(甚至数十年)没有症状。这一现象的根源是挥之不去的播散性肿瘤细胞(disseminated tumor cells，DTCs)。它们驻留在远处并处于休眠状态，只会在数年甚至数十年后苏醒并开始转移过程。从临床角度来看，这种癌症进展的暂停是对长期治疗的重大挑战和防止未来转移的黄金机会。

要利用这种巨大的治疗潜力，就需要发现DTCs是如何休眠的？是什么导致它们苏醒？以及如何靶向休眠的DTCs。近年来开发的新模型和工具大大提高了我们对DTCs的生物学及其与每个远处转移微环境相互作用的理解。这促进了我们对DTC脆弱性和组织抗转移屏障的识别，以上的进展可用于维持DTC处于休眠状态或完全根除它们。例如，阻断整合素介导的DTCs与血管周围的黏附可使休眠的DTCs对化疗敏感。另一种前景是使用佐剂自然杀伤细胞免疫疗法（adjuvant natural killer cell immunotherapy）来维持长期休眠。人们热切地期待着这些概念在临床试验中得到检验。

展望未来，我期望有一种多学科方法来探索组织特异性DTC -微环境的相互作用是如何改变肿瘤转移，也同时探索个体的暴露（如衰老，炎症和生活方式选择）对这种交互作用的多样性和可塑性的影响。基础研究人员、临床科学家、技术企业家和患者倡导者之间的共同努力是迎接“休眠”这一重大挑战并为转移创造治疗范式的关键。

Targeting cancer cell dormancy

Julio A. Aguirre-Ghiso

Albert Einstein College of Medicine, USA

临床资料表明，在诊断实体肿瘤时，骨髓或淋巴结弥散性癌细胞 (disseminated cancer cells，DCCs)是非常普遍的。“Warm autopsy”项目证实，转移性患者的DCCs持续在人体系统中存在。重要的是，即使检测出一个DCC也与更高的复发风险相关。虽然令人生畏，但这些发现为针对所有状态的DCCs提供了一个探索的领域和机会窗口。

原发病变治疗和肿瘤转移被检测到之间可能会间隔几年或几十年。这是由于携带驱动基因突变的DCCs可以自发地或治疗反应性地 (持续性)暂停发展进程，并经历一个被综合定义为“休眠”的过程。对“正常”组织的测序研究显示，大量的驱动突变直到组织微环境或全身系统性改变 (如炎症、衰老) 扰乱内稳态时才显现出来。微环境驱动的表观遗传变化像较于遗传驱动功能似乎对休眠的DCCs产生更大的影响。

小鼠模型揭示了早期或晚期进化癌症的DCCs如何在不同的生态位（niche）进入休眠。其他研究也已经确定了诱导DCC休眠的机制，休眠非增殖DCC的弱点，以及休眠肿瘤细胞的免疫逃逸机制。例如，表观遗传药物如氮杂胞苷和维甲酸，以及NR2F1的小分子激动剂，可以诱导休眠程序并抑制转移。此外，针对代谢和压力信号适应途径的治疗（如休眠DCCs特有的NRF2）可以使它们彻底清除。最后，在休眠癌细胞中发现的免疫逃逸机制可能允许调节免疫系统以消除它们。一种针对休眠DCCs的新治疗工具可以做为治疗的佐剂，也可以补充目前的IV期抗增殖和免疫肿瘤策略。这些疗法可以阻止休眠DCC觉醒和（或）清除它们。这种方法将大大改善患者的预后，并且幸运的是，相关的临床研究正在发起。