Mol Cancer | 肿瘤相关巨噬细胞在实体瘤抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的作用

撰文：灯泡

IF= 41.444

推荐度：

亮点：

基于PD-1 / PD-L1抑制剂与其他传统治疗方案的联合治疗可以协同有益于肿瘤患者。然而，联合治疗方案不仅增加了患者的医疗费用，同时可能会带来更多的毒副风险。因此，优化联合治疗方案，包括药物类别、剂量、时间和顺序，是开发联合治疗的一个重大困难。

近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大进展。然而，肿瘤免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂），仅对极少数实体癌患者有益。肿瘤微环境（TME）在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为TME的主要成分之一，严重影响PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。

近期，来自郑州大学第一附属医院孙振强博士及其团队在国际著名期刊《Molecular Cancer》发表了一篇题为“Roles of tumor‑associated macrophages in anti‑PD‑1/PD‑L1 immunotherapy for solid cancers”的综述型文章，在这篇综述中，孙振强博士及其团队从表观遗传学和单细胞的角度分析了TAM，并向我们介绍了TAM在抗程序性死亡蛋白1（抗PD-1）治疗中的作用和机制。此外，该团队还阐述了TAM在不同实体瘤中的作用。最后，讨论了TAM通过影响肿瘤PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果而具有的临床价值。

自2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹木单抗（抗CTLA-4）用于治疗转移性黑色素瘤以来，已有多种靶向PD-1/PD-L1轴的检查点阻断疗法被批准用于治疗多种肿瘤类型。充分了解TME对肿瘤免疫治疗的影响对于免疫治疗与化疗、靶向治疗和其他免疫治疗的有效整合至关重要。研究表明， TAM在肿瘤免疫治疗中起着至关重要的作用。TAM通过多种机制影响PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果，包括调节肿瘤细胞中PD-L1的表达和分泌多种细胞因子产生促肿瘤TME。化疗、靶向治疗和放疗可有效重塑TME，尤其是TAM，并将其从促肿瘤转化为抗肿瘤。

越来越多的证据表明，TAM在肿瘤发展中起着重要作用。一方面，TAM通过一些非编码RNA（ncRNA）等物质的外泌体转移来影响肿瘤细胞。TAM衍生的miR-223对乳腺癌的进展至关重要。同样，miR-21-5p和miR-155-5p在结肠癌细胞的迁移和侵袭过程中起着重要作用。此外，胰腺癌细胞吸收的lncRNA SBF2-AS1也促进肿瘤增殖、侵袭和迁移。同时，TAM衍生的VEGF和miR-501-3p直接介导肿瘤组织中的血管生成。

另一方面，TAM能分泌各种作用于肿瘤细胞的细胞因子。TAM通过Arg-1，iNOS和氧自由基代谢L-精氨酸直接抑制CD8 T细胞增殖，也可通过上调PD-L1表达来诱导免疫检查点抑制T细胞。M2极化的TAM能释放多种抗炎细胞因子（例如TGFB1）和趋化因子（例如CCL22），抑制树突状细胞成熟，从而限制抗原呈递。

显然，TAM通过抑制免疫细胞的抗肿瘤活性来创建适合肿瘤生长的TME。相反，当TAM极化为M1时，它们直接介导细胞毒性以杀死肿瘤细胞。在这种情况下，巨噬细胞释放肿瘤杀伤分子，如活性氧（ROS）和NO，它们对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。另一种是抗体依赖性细胞介导的肿瘤细胞毒性杀伤，需要抗肿瘤抗体的参与。

同时，TAM对癌细胞的影响不是单向的。肿瘤细胞还通过多种机制调节TAM以发挥免疫抑制功能。例如，肿瘤细胞分泌的集落刺激因子1（CSF1）有利于单核细胞衍生的巨噬细胞募集到TME中，并使其以M2样方式极化。此外，由于肿瘤细胞的高代谢产生的乳酸促进了TAM向M2极化。因此，TAM通过各种信号机制和TME中的其他细胞构建复杂的免疫调节网络（Fig.1）。

Fig.1

研究发现，TMAs通过多种细胞因子介导的各种信号通路影响PD-L1的表达。例如，TGF-β在与其受体结合后，通过AKT/NF-kB或AKT/β-连环蛋白（β-连环素在巨噬细胞向TAM极化中发挥关键作用，导致上皮-间充质转化和肿瘤进展）途径上调肿瘤细胞和TAM PD-L1的表达。IFN-γ可促进PD-L1的转录和翻译。在LPS、IL-1β和TNF-α等促炎因子的作用下，TAM合成大量PGE2，进而通过增加PD-L1的表达来抑制T细胞的活化和功能。作为环氧合酶2（COX-2）的下游，TAM中的PGE2水平受COX-2和微粒体PGE2合酶1的表达调节。

在卵巢癌细胞中，PGE2通过激活PI3K/Akt/mTOR通路上调肿瘤细胞PD-L1的表达。表达骨桥蛋白（OPN）的TMA通过调节NF-kB/p65通路上调PD-L1表达，并加重肿瘤进展。TAM分泌的白细胞介素，如IL-1a、IL-10、IL-27、IL-6等，也能显著影响PD-L1的表达。（Fig.2）。

Fig.2

该团队认为，去除TME中预先存在的免疫抑制环境可以提高抗PD-1/PD-L1的疗效，并有助于克服肿瘤患者的原发性耐药（Fig.3）。同时，增强阳性因子也能提高PD-L1治疗的抗PD-1作用，如免疫原性肿瘤细胞死亡、免疫支持细胞因子和特异性抗原呈递细胞。小分子靶向药物、化疗和放射治疗等传统治疗方案可改善免疫抑制性TME。因此，联合治疗可以将巨噬细胞从M2形态逆转为M1形态，并激活T细胞，提高患者抗肿瘤免疫反应的敏感性和应答率。

Fig.3

在不同的实体瘤类型中，TAM通常通过不同的途径影响PD-1/PD-L1的表达，进而影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。例如，在胰腺癌中，TAM通过TNF-α / NF-kB途径促进癌细胞中的PD-L1表达。在肝癌中，TAM通过IL-1β / ERK途径促进癌细胞中的PD-L1表达。在胃癌中，TAM通过IL-1 / STAT和TNF-α / NF-kB途径促进癌细胞中的PD-L1表达。在肺癌中，TAM通过IFN-γ / PI3K / AKT和IFN-γ / STAT3途径促进癌细胞中的PD-L1表达。在乳腺癌中，TAM通过TNF-α / IKK途径促进癌细胞中的PD-L1表达。在卵巢癌中，TAM通过IFN-γ / PI3K / AKT和IFN-γ / ERK1途径促进癌细胞中的PD-L1表达（Fig.4）。

Fig.4

综上所述，TAM在通过多种机制治疗实体瘤方面至关重要。TAM可以通过多种途径调节肿瘤细胞中PD-L1分子的表达。同时，TAM是PD-1/PD-L1抑制剂的重要靶点，也是介导放疗、化疗和靶向治疗等传统治疗方案作用的关键细胞。然而，对TAM的理解还有待进一步提高。亟待解决的问题包括：1、TME中TAM表型变化的关键因素是什么？2、如何将TAM区分为具有不同功能的子组（M1 or M2）？

许多研究表明，基于PD-1 / PD-L1抑制剂与其他传统治疗方案的联合治疗可以协同有益于肿瘤患者。然而，联合治疗方案不仅增加了患者的医疗费用，同时也可能会给患者带来更多的毒副风险。因此，优化联合治疗方案，包括药物类别、剂量、时间和顺序，是开发联合治疗的一个重大困难。

作者简介

孙振强，中南大学湘雅医学院医学博士，外科学博士后，现为郑州大学第一附属医院肛肠外科，副主任医师待聘。2009年7月-2013年8月就职于新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，2016年7月至今就职于郑州大学第一附属医院肛肠外科。一直从事胃肠道疾病的诊断与治疗，尤其是在胃肠道肿瘤的诊治方面，具有多年的经验。开展结直肠恶性肿瘤的发病学及治疗学研究，尤其在非编码RNA、肿瘤微环境、肿瘤代谢、Hippo通路对肿瘤的调控研究，积累了丰富的经验。

近年来，孙振强博士团队以第一/通讯(含并列)作者分别在Adv Sci、Mol Cancer、J Hematol Oncol、Cancer Res、Oncogene等国际著名期刊上发表论文20余篇，总被引650余次；以项目负责人身份获得国家自然科学基金2项（面上项目、地区项目）、中国博士后基金2项（特等资助、一等资助）等国家级/省部级项目10余项；以第一发明人申请国家发明专利6项，已授权1项，公布期5项。在“肿瘤微环境及肿瘤转移前微环境”研究领域逐渐深入，阶段性取得重要进展，为新型肿瘤标志物的筛选及肿瘤靶向药物的研发提供了依据，为研究成果的科学转化奠定了基础。

参考文献

Zhang H., Liu L., Sun Z.et al. Roles of tumor-associated macrophages in anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy for solid cancers. Mol Cancer 22, 58 (2023).