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编译：微科盟胜寒，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
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内容
在这篇综述中，我们总结了线粒体参与代谢重编程方面的研究进展，并且描述了针对线粒体开发的不同靶点和小分子化合物，并讨论了线粒体内膜不通透导致的研发困难。最后，我们提出并整理了使用线粒体内膜转运蛋白作为治疗靶点的治疗策略，以提高靶向线粒体的疗效。
常规的氧气和营养供应无法满足实体肿瘤中癌症细胞的需求，这会导致严重的代谢压力，所以癌症细胞需要进行代谢重新编程。人们普遍认为代谢重编程是癌症的标志。代谢重编程不稳定，几种癌蛋白和肿瘤抑制剂之间的相互作用会改变细胞代谢途径，从而促进肿瘤进展。代谢重编程改变了癌症细胞中碳水化合物、脂质和氨基酸的使用。
葡萄糖是细胞生长和增殖的主要碳源和能量。葡萄糖经历三种主要的能量转换途径，包括有氧氧化、糖酵解和磷酸戊糖途径。癌症细胞中的葡萄糖代谢存在显著差异。Warburg效应是癌症细胞葡萄糖代谢的主要方式。肿瘤细胞通过表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）吸收大量葡萄糖。葡萄糖最终转化为丙酮酸，作为需氧糖酵解的最终产物。随后，丙酮酸大部分转化为乳酸。然后，乳酸通过单羧酸转运体4（MCT4）转运到细胞外空间，并酸化肿瘤微环境。线粒体丙酮酸载体（MPC）将剩余的丙酮酸运输到线粒体，在那里它被转化为乙酰辅酶A，作为三羧酸（TCA）循环的底物。线粒体丙酮酸脱氢酶激酶1的转录激活使丙酮酸脱氢酶（PDH）失活，最终阻止肿瘤细胞线粒体中乙酰辅酶A的产生。此外，肿瘤细胞过度表达丙酮酸激酶M2，从而阻断磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，并增强其他生物合成途径以促进肿瘤细胞增殖。
Warburg效应还增加了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的生成，并激活戊糖磷酸途径，以提供烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸（NADPH），维持癌症细胞的REDOX稳态。NADPH用于还原生物分子合成中的反应，如脂肪酸、胆固醇、脱氧核糖、四氢叶酸和其他物质。还需要NADPH来还原氧化的谷胱甘肽，以维持癌症细胞中的REDOX平衡。因此，异常戊糖磷酸途径也成为癌症研究的热点。
葡萄糖的代谢重编程意味着癌症细胞绕过线粒体呼吸，利用有氧糖酵解提供能量。Warburg效应解释了有氧条件下的糖酵解。最近的研究表明，NADH穿梭的饱和，而不是癌症细胞增殖的需要，促进了有氧糖酵解。抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）后，乳腺癌细胞线粒体呼吸增加，表明癌症细胞通过线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）保持氧化葡萄糖的能力。同位素示踪实验中肿瘤细胞中TCA循环的葡萄糖氧化也证实了上述论点。
脂质代谢重编程主要影响脂肪酸的生物合成、氧化、摄入和修饰。细胞脂质主要由脂肪酸、甘油三酯、鞘脂、磷脂和胆固醇组成。大多数脂质来源于脂肪酸。脂质是细胞膜、第二信使和细胞能量来源的基础。在正常细胞中，细胞外摄取脂质是提供细胞脂质的主要途径，而在癌症细胞中，PI3K/Akt信号通路上调脂肪酸合成所需的酶。脂肪酸从头合成的增加改变了细胞内脂质的组成。例如，它减少了多不饱和脂肪酸（PUFA），增加了单不饱和脂肪酸酯（MUFA）。在ROS存在下，MUFA的过量产生可减轻PUFA过氧化造成的损害。
线粒体与肿瘤细胞的脂质重编程密切相关。作为TCA循环的中间产物，乙酰辅酶A参与调节癌症细胞的脂质代谢。乙酰辅酶A是脂肪酸合成的重要底物。乙酰辅酶A由三种胞内酶调节，包括酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）。此外，ACSS2催化细胞外乙酸转化为乙酰辅酶A，该辅酶A被癌症细胞大量消耗。线粒体柠檬酸通过SLC25A1运输至细胞质，并通过ACYL转化为乙酰辅酶A。另一方面，ACC在脂肪酸合成过程中将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。ACLY连接肿瘤细胞中的脂质和葡萄糖代谢，并形成复杂的代谢网络。
肿瘤细胞需要氨基酸来合成蛋白质。谷氨酰胺代谢重编程作为肿瘤代谢重编程的重要组成部分，在维持肿瘤细胞能量稳态、ROS平衡和mTOR的持续激活方面发挥着重要作用。一些肿瘤细胞消耗大量谷氨酰胺以满足其代谢需求，细胞外谷氨酰胺摄入为合成代谢和能量生产提供碳和氮。谷氨酰胺的细胞内脱氨及其转化为谷氨酸是由磷酸依赖性谷氨酰胺酶（GLS1和GLS2）催化的。谷氨酸通过TCA循环进一步分解代谢，它被谷氨酸脱氢酶（GDH）或氨基转移酶或谷胱甘肽半胱氨酸连接酶直接催化为α-酮戊二酸（α-KG）。谷胱甘肽合成酶催化谷胱甘肽（GSH）的形成，以维持细胞内REDOX稳态。αKG通过琥珀酰CoA氧化和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）还原增强TCA循环并保持线粒体完整性和活性。
肿瘤细胞中调节因子的异常表达常常影响谷氨酰胺代谢。这些调节因子通常是致癌基因和抑癌基因。其中，Myc与谷氨酰胺转运蛋白（如SLC7A5和SLC1A5）的启动子元件结合，以诱导谷氨酰胺转运。当KRAS被激活时，GOT2-GOT1-ME1途径可以过度表达参与谷氨酰胺分解的基因。因此，谷氨酰胺成为TCA循环的主要碳源。此外，通过上调NRF2，KRAS诱导NRF2介导的抗氧化系统维持REDOX平衡并促进肿瘤发生（图1）。
如上所述，线粒体代谢重编程支持肿瘤的发展和进展。鉴于线粒体在癌症细胞中的重要性，线粒体代谢可能是开发抗肿瘤药物的一个靶点。因此，我们关注TCA循环、OXPHOS、ROS和mtDNA，以了解靶向线粒体治疗癌症。
许多研究表明，Warburg效应对肿瘤的发展和进展至关重要。然而，最近的研究表明，TCA循环和OXPHOS在肿瘤代谢中的作用不容忽视。TCA循环是指乙酰辅酶A氧化为H2O和CO2。TCA循环发生在线粒体中，线粒体是碳水化合物、脂类和氨基酸的最终代谢途径。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）和琥珀酸脱氢酶（SDH）的异常水平可导致TCA循环功能异常，这可能与肿瘤发生有关。IDH有三种亚型，包括IDH1、IDH2和IDH3。IDH催化异柠檬酸盐的氧化和羧化生成α-KG。IDH1和IDH2基因突变导致D-2羟基戊二酸（2HG）的产生增加，导致各种恶性肿瘤的发展，如急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和胶质瘤。IDH突变与高度异质性的肿瘤微环境相关，表明靶向IDH突变可能可以有效治疗癌症。IDH在各种恶性肿瘤中的新作用导致了IDH抑制剂的开发。依那西尼和伊沃西尼是经批准的IDH抑制剂，在急性髓系白血病和难治性胆管癌中显示出显著的临床益处。
SDH由四个子单元组成，包括SDHA、SDHB、SDHC和SDHD，它催化琥珀酸转化为富马酸。研究者在胃肠道间质瘤和副神经节瘤中发现SDH缺失。研究表明，SDHC的下调促进上皮间充质转化（EMT），并伴随着线粒体的结构重塑。SDHC下调也与恶性进展、肿瘤异质性和耐药性相关。因此，靶向性SDH有可能可以治疗癌症。肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）是属于热休克蛋白90（HSP90）家族的线粒体伴侣蛋白，它在许多类型的肿瘤中高度表达。TRAP1抑制线粒体复合物II，下调SDH活性，并促进肿瘤生长。除了假性缺氧外，TRAP1还保护肿瘤细胞免受氧化应激。
已有几种TRAP1抑制剂。Gamitrinib是一种小分子TRAP1和HSP90抑制剂，目前正在晚期癌症患者中通过一期临床试验，动物实验结果表明Gamitrinab是一种安全有效的抗癌疗法。线粒体渗透药物DN401是一种新发现的HSP90泛抑制剂，可抑制HSP90家族，包括TRAP1，它比其他HSP90抑制剂具有更强的抗癌活性。Honokiol二氯乙酸酯（HDCA）是一种特异性靶向TRAP1的小分子化合物。HDCA可以恢复依赖TRAP1的SDH下调，减少肿瘤细胞增殖，增加线粒体超氧化物水平，并通过选择性抑制TRAP1抑制肿瘤生长。
P53是一种肿瘤抑制剂，它可以抑制丙酮酸脱氢酶激酶2（PDK2）的表达，从而激活线粒体的氧化代谢，促进TCA循环。此外，p53还可以诱导线粒体GLS2表达，以增强GSH合成和α-KG，从而促进TCA循环。
P53功能在肿瘤中经常受损。鼠双微体基因 2（Mdm2）和鼠双微体基因X（MdmX）是P53的主要负调节因子，它们可以单独或共同抑制p53。阻断Mdm2和MdmX是治疗肿瘤的潜在策略。Idasanutlin（RG7388）是一种小分子Mdm2抑制剂，目前处于III期试验。体内结果表明，RG7388有效地减少了细胞增殖，并诱导了p53依赖性途径、细胞周期阻滞和凋亡，从而抑制了肿瘤生长。Milademetan也是Mdm2的小分子抑制剂，它已用于晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的临床试验，如脂肪肉瘤和急性髓系白血病。ALRN-6924是Mdm2/MdmX的双靶向抑制剂，已用于I期临床试验。ALRN-6924在单细胞和单分子水平稳定激活p53依赖性转录，它在白血病的体外和体内研究中显示出生化和分子靶向活性。目前的临床试验表明，ALRN-6924在携带野生型TP53的实体瘤或淋巴瘤患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。FL118是camptocamptoid类似物，FL118可以将Mdm2-MdmX E3复合物的靶向特异性从p53改变为MdmX，从而加速MdmX降解并激活结直肠癌（CRC）细胞中p53依赖性衰老。FL118和顺铂联合使用可以协同杀死耐药的胰腺癌症细胞，防止胰腺癌症干细胞的形成，并克服化疗耐药性。
OXPHOS在肿瘤代谢中也起着重要作用。OXPHOS将氧气转化为水，同时释放能量用于ATP生产。研究表明，OXPHOS可以为肿瘤增殖提供ATP。电子传输链（ETC）是OXPHOS的重要组成部分，ETC由复合体I-IV、CoQ和Cyt c组成。
ETC是肿瘤生长所必需的。线粒体复合物I和II将电子转移到泛醌，从而产生泛醇，复合物III将泛醇氧化为泛醌。线粒体复合体III的缺失会损害肿瘤生长，肿瘤生长需要ETC介导的泛醇氧化。一些类型的肿瘤，包括CRC、卵巢癌症、急性髓细胞白血病和胶质母细胞瘤，具有复合物I、III或IV的体细胞mtDNA突变。
除了ATP，线粒体呼吸还产生生物合成前体，如天冬氨酸。ETC抑制通过消耗天冬氨酸和天冬酰胺促进激活转录因子4（ATF4）和mTORC1信号通路。ETC抑制剂和限制天冬氨酸的组合会损害动物模型中的肿瘤生长。
复合体I位于呼吸链的最前线。作为ETC中质子梯度的主要产生者，复合体I是开发OXPHOS抑制剂的合适靶点。作为一种上市药物，二甲双胍因其抑制复合物I的能力而备受关注，但其低效力限制了其重新用途的潜力。BAY87-2243也很有前景，但一期试验中的严重呕吐阻止了其进一步发展。近年来，研究者开发了越来越多的高效和选择性小分子药物。EVT-701是一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤和NSCLC的新型小分子抑制剂，在体外和体内均显示出良好的疗效。BAY87-2243的原始结构被修改以防止临床试验中的严重副作用。此外，Kazuki Heishima等人发现，植物提取物petasin（PT）是一种复合体I抑制剂，主要抑制动物模型中的肿瘤生长，具有高效和低毒性。此外，人类表皮生长因子受体2（ERBB2）抑制剂mubritinib通过抑制复合物I具有抗癌作用。
纤细薯蓣皂苷是一种具有强效抗肿瘤活性的天然化合物，其抗肿瘤特性取决于线粒体复合物II的抑制。体外研究表明，纤细薯蓣皂苷抑制线粒体复合物II介导的能量生成，从而降低乳腺癌症细胞的生存能力，在动物模型中显示出显著的抗肿瘤活性。阿托伐醌是FDA批准的治疗疟疾的药物，它也是一种有效的选择性OXPHOS抑制剂，通过线粒体复合物III抑制具有抗癌功能。Arvinder等人表明，阿托伐醌可以在体内外抑制卵巢癌症细胞的增殖和生长。三氧化二砷在胶质母细胞瘤（GBM）的临床前研究中显示出良好的效果。此外，据报道，BTB和CNC同源性1（BACH1）的缺失会增加某些类型癌症对ETC抑制剂（如二甲双胍）的敏感性，这表明联合抑制ETC和BACH1可以有效治疗癌症。
ETC中的电子泄漏导致线粒体基质中O2转化为O2−。O2−是一种具有强氧化能力的活性氧。正常细胞使用抗氧化酶（过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）和小分子抗氧化剂（维生素C、维生素E和β-胡萝卜素）来清除ROS。癌症细胞产生高水平的活性氧，从而破坏氧化还原体内平衡并激活许多致癌信号通路。另一方面，ROS也具有抗癌活性。半胱氨酸脱硫酶（NFS1）的缺失显著增强了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性，它通过增加ROS水平诱导细胞凋亡、坏死、铁介导的细胞死亡。另外，NFS1的高表达可能与MYC有关。
研究发现了一系列抑制活性氧的化合物，例如Lexibulin，其通过内质网（ER）应激阻断ROS的产生并抑制肿瘤生长。Bavachin通过STAT3/P53/SLC7A11轴引起ROS积累并诱导铁介导的死亡。Darinaparsin是一种具有抗癌活性的分子，于2022年6月在日本获批。它可以通过破坏线粒体功能和增加ROS的产生，诱导肿瘤细胞G2/M细胞周期停滞和凋亡。Curcin C可增加骨肉瘤细胞中的ROS水平，改变线粒体膜电位，从而抑制各种骨肉瘤细胞系的增殖。Auriculasin通过活性氧发挥抗癌作用，以浓度依赖的方式诱导ROS的产生，促进CRC细胞凋亡和铁死亡。
作为一种多拷贝基因组，mtDNA高度突变，在肿瘤发生和肿瘤进展中发挥重要作用。线粒体基因组工具的发展显著推进了线粒体DNA突变的研究。例如，MT-ATP6和MT-ND5基因的突变已显示出增加ROS水平以促进肿瘤生长。突变的mtDNA也通过ROS增强转移。CCC-021-TPP是一种针对非小细胞癌症线粒体mtDNA ND6 A14582G突变的小分子化合物。CCC-021-TPP可以增加线粒体ROS的生成并诱导线粒体自噬以抑制癌症进展。Huang等人设计并合成了N-(N′,N′-diethanolaminopropyl) benzothiophenonaphthalimide (7C)。他们发现，这种化合物有效地诱导名为HRCC的mtDNA序列，从而降低线粒体膜电位，增加ROS产生，并抑制肿瘤生长。
抑制线粒体代谢可有效阻止肿瘤进展，然而，有几个挑战。例如，ROS是癌症生存的一把双刃剑。尽管过多ROS的积累会破坏癌症细胞的存活，但高水平自由基和基因组不稳定导致的DNA损伤会增加癌症的风险。此外，单独抑制ROS对肿瘤生长没有显著影响，这意味着对ROS产生的极端控制不能用于治疗。开发靶向p53途径的化合物也极具挑战性。p53如何阻止肿瘤发展尚不清楚，大多数肿瘤细胞至少含有一种功能失调的tp53，使其成为不可治疗的靶点。IACS-010759是一种靶向复合物I的小分子抑制剂，在一项I期临床研究中，其治疗指数较低，并有严重的副作用，如乳酸水平升高和神经毒性。因此，有必要监测靶向复合物I的抗肿瘤药物的毒性。
线粒体本身的特殊结构也是药物开发的一个难点。从外到内，线粒体可分为五个功能区：线粒体外膜（OMM）、膜间间隙、线粒体内膜（IMM）、嵴和线粒体基质。尽管线粒体外膜似乎具有很强的渗透性，但小分子通过线粒体内膜仍存在巨大的困难。因此，开发靶向细胞内线粒体膜转运蛋白的化合物是一种有效的选择（图2）。
线粒体利用多种高度特异的转运蛋白来支持分子交换。目前，位于线粒体内膜的转运蛋白主要包括家族SLC25、SLC56、SLC1和MPC的成员。尽管转运底物在家族及其成员之间有所不同，但研究者在癌症中发现了不同程度的几种转运蛋白的异常表达，这使得靶向线粒体膜内转运蛋白成为可能。
SLC25家族（线粒体载体家族，MCF）由53个成员组成，是人类最大的溶质转运家族。所有载体都具有三重结构，具有约100个氨基酸的同源结构域的三个串联重复序列。MC有六个跨膜螺旋，N端和C端位于胞质侧。三个复制由胞质侧的两个环连接，每个复制中的两个跨膜α-螺旋由基质侧的三个环连接。基于底物特异性，MC分为四类：氨基酸载体、核苷酸和二核苷酸载体、羧酸盐和酮酸载体以及其他底物载体。先前的研究揭示了SLC25与癌症细胞碳源之间的密切关系。
柠檬酸盐作为乙酰辅酶A的来源，在细胞质中的脂肪酸合成中起着重要作用。同时，柠檬酸盐参与克雷布斯循环和线粒体的氧化磷酸化。SLC25A1，也称为线粒体柠檬酸转运载体（CIC），是唯一已知的位于线粒体内膜的转运蛋白。先前的研究报道了CIC在几种类型的癌症中高表达。在CRC中，PPARγ共激活剂1α（PGC1α）上调CIC的表达。此外，SLC25A1的低表达通过抑制G1/S细胞周期进程和诱导细胞凋亡显著抑制CRC细胞的生长。CIC增强从头脂质合成并上调OXPHOS以维持CRC细胞的存活。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，CIC在转移部位或急性和慢性缺氧期间高表达。CIC使CSC能够使用柠檬酸进行线粒体呼吸，并减轻IDH2-NADPH系统激活产生ROS导致的有害作用。
SLC25A8，也称为线粒体解偶联蛋白2（UCP2），使用C4代谢产物和Ca2 作为其底物。UCP2将线粒体谷氨酰胺衍生的天冬氨酸转运到细胞质中，并支持胰腺癌的生长。线粒体ROS是细胞内氧化应激的主要来源。ROS可损伤生物分子，并促进脂质过氧化。UCP2将ROS维持在稳定的水平，并防止线粒体和细胞功能障碍。UCP2的缺失导致结肠细胞的代谢重编程，并损害其氧化还原稳态，促进恶性转化。另一方面，研究者在晚期肿瘤中观察到UCP2过表达与生存率下降有关。UCP2过表达被认为与Warburg效应有关。UCP2催化苹果酸、草酰乙酸和天冬氨酸与磷酸盐的交换，并将线粒体C4代谢产物输出到细胞质。癌细胞中UCP2的异位表达导致线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变。
SLC25A10，也称为二羧酸转运载体，在能量代谢和氧化还原稳态中发挥着重要作用，它主要运输苹果酸、磷酸盐、琥珀酸、硫酸盐，为硫代谢和糖异生提供底物。SLC25A10在CRC、人骨肉瘤、卵巢癌和肺癌中高度表达。敲低SLC25A10可以显著抑制癌细胞的增殖并增加其谷氨酰胺依赖性。
SLC25A11编码过氧戊二酸的载体，SLC25A12编码天冬氨酸-谷氨酸的载体。两者都位于线粒体内膜，共同构成苹果酸-天冬氨酸穿梭系统。过氧戊二酸载体将细胞质苹果酸运输到线粒体基质，并将α-酮戊二酸从线粒体基质输出到细胞质。苹果酸脱氢酶将线粒体苹果酸转化为草酰乙酸。然后，天冬氨酸氨基转移酶将草酰乙酸转化为天冬氨酸，最终通过天冬氨酸-谷氨酸载体转运至细胞质。苹果酸脱氢酶催化苹果酸氧化为草酰乙酸，同时将线粒体NAD还原为NADH/H以产生ATP。苹果酸-天冬氨酸穿梭对糖酵解是必不可少的。SLC25A11的表达水平与肿瘤的发生密切相关。SLC25A11在非小细胞肺癌组织中的表达远高于正常肺组织，SLC25A11能够增加癌细胞线粒体膜电位，线粒体依赖苹果酸-天冬氨酸-NADH穿梭（MAS）系统进行NADH传递和ATP生产。SLC25A11基因敲除通过阻断mTOR磷酸化和c-Myc和eIF4B的下调，显著降低了ATP的生成并抑制了癌症细胞的增殖。肝癌中SLC25A12的过表达与预后不良有关。乙酰化组蛋白通过调节cAMP反应元件结合蛋白（CREB）功能来促进SLC25A12的表达；SLC25A12的沉默导致HepG2细胞的G1/S周期停滞，并显著损害其增殖。然而，由于天冬氨酸/谷氨酸载体1（AGC1）缺乏症中叶酸途径失调，SLC25A12的低表达已被确定为肺转移的促成因素。
此外， SLC25A29在癌症中的过表达有助于精氨酸转运到线粒体中，并上调线粒体NO，从而抑制线粒体呼吸，增强糖酵解，促进癌症进展。SLC25A51是一种新鉴定的哺乳动物线粒体NAD转运蛋白。先前的研究已经证实，SLC25A51在人类肝细胞癌（HCC）中过表达，并通过激活sirtuin 5（SIRT5）增强糖酵解和HCC进展。SLC25A18通过线粒体内膜运输谷氨酸，SLC25A18的表达增加通过Wnt/β-catenin途径抑制Warburg效应和细胞增殖，从而改善CRC的预后。
SLC56家族，也称为铁黄素（SFXN），包含五种同系物：SFXN1、SFXN2、SFXN3、SFXN4和SFXN5。所有SFXN成员都是高度保守的线粒体跨膜蛋白，其N端和C端具有相同的拓扑结构。最近，人们发现SFXN1是一种丝氨酸转运蛋白。SFXN1和SFXN3是高度同源的。SFXN1是丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸和半胱氨酸的转运蛋白。作为生物合成一碳单位的主要来源，丝氨酸可以通过线粒体中的丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）分解为甘氨酸。因此，SFXN1密切调节线粒体中的丝氨酸和甘氨酸水平以及丙氨酸合成。SXFN1与癌症密切相关。与癌旁组织相比，SFXN1在癌症组织中的mRNA表达显著增加，并且SFXN1通过激活mTOR信号通路促进NSCLC的进展。
丙酮酸的线粒体穿梭过程连接糖酵解和氧化磷酸化。在正常细胞中，丙酮酸主要由糖酵解产生，丙酮酸的细胞质代谢由细胞微环境控制。丙酮酸通常在缺氧条件下转化为丙酮酸并转运到细胞外空间。在氧气充足的情况下，丙酮酸被线粒体丙酮酸载体转运至线粒体基质，并氧化为乙酰辅酶A，参与TCA循环。MPC属于SLC54家族。人MPC由MPC1和MPC2二聚体组成。一个MPC亚基的丢失导致另一个MPC亚基的降解，阻止丙酮酸转运到线粒体。与正常细胞不同，由于丙酮酸线粒体载体的下调，癌症细胞中的丙酮酸氧化会受到限制。这两种转运体，尤其是MPC1，在大多数癌症细胞中表达下调。肾细胞癌中MPC1过表达抑制体内肿瘤生长和侵袭。MPC1表达的增加恢复了丙酮酸的线粒体代谢并抑制了糖酵解，因此，MPC1被认为是肿瘤抑制基因。
MPC1通过调节致瘤性、肿瘤干细胞和化疗耐药性影响癌症的进展。一些分子调节MPC1以干扰癌症细胞的增殖。赖氨酸脱甲基酶5A（KDM5A）是一种最初被鉴定为视网膜母细胞瘤结合蛋白的物质，通过组蛋白H3（H3K4）的赖氨酸4在转录水平上调节胰腺导管癌症细胞中MPC1的表达。在肝细胞癌细胞中，PGC1α与NRF1形成复合物并与MPC1启动子结合，最终增加ROS的形成并诱导HCC细胞凋亡。
到目前为止，研究者已经发现了几种MPC抑制剂。UK-5099是一种标准的小分子MPC抑制剂，在低浓度下对MPC具有特异性，通常用作基础研究中的工具药物。Zaprinast是一种特定的MPC抑制剂，它抑制脑线粒体中丙酮酸驱动的O2消耗，并阻断肝线粒体中的MPC。7ACC2也是一种有效的MPC抑制剂，它可以通过促进细胞内丙酮酸的积累来持续阻断细胞外乳酸的摄取。此外，研究人员通过药效团模型发现，恶喹二酮、六种喹诺酮类抗生素以及7ACC1和7ACC2共享药效团，这是一种新的MPC抑制剂（图3）。
研究发现，SLC1A5（ASCT2）将谷氨酰胺转运至线粒体，并在癌症代谢中发挥重要作用。SLC1A5参与许多致癌信号通路的调节。研究表明，STAT3调节急性髓系白血病（AML）中MYC的表达，从而控制SLC1A5转录和OXPHOS，并促进白血病干细胞的存活。其他研究表明，神经前体细胞通过下调Unc51样激酶1（ULK1）或ASCT2抑制自噬和线粒体代谢，从而抑制胰腺癌症细胞的生长和存活。此外，SLC1A5的表达与HCC和低度胶质瘤（LGG）中肿瘤浸润B细胞、CD4T细胞、CD8T细胞和巨噬细胞、中性粒细胞以及树突状细胞的数量呈正相关，表明了其在调节肿瘤免疫中的作用。总之，SLC1A5是癌症治疗的关键靶点。
结论
最近关于代谢重编程的发现突出了线粒体的重要性。线粒体参与代谢重编程，而其结构的特殊性和功能的多样性阻碍了靶向药物的开发。线粒体特异性转运蛋白的发现支持肿瘤细胞中线粒体表型的改变，并为开发新的抗癌药物提供了新的机会。
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