编者按：
本文由时光派研究院编译自阿尔伯特·爱因斯坦医学院老化研究所所长Nir Barzilai的最新综述力作：Geroscience--guided repurposing of FDA-approved drugs to target aging: A proposed process and prioritization.[1]
Nir Barzilai教授不仅是发现长寿基因的先驱，还一手推动了大名鼎鼎的TAME实验，使二甲双胍凭借 “第一个抗衰老临床试验药物”的光环戴上了“神药”的桂冠。在本篇综述里，Nir Barzilai教授对最具前景的9种抗衰老药物进行了综合评估，排名越靠前，表示该药物更有可能在大规模的临床试验中获得成功。值得一提的是，在这份名单中，二甲双胍仅排第二。
相信每一个读者心目中都有自己的抗衰药物和补剂排名，学术界也同样热衷于此，然而不同的参赛选手和评选标准必然会产生不同的榜单。本文中，Barzilai教授旨在评选出最具临床前景的抗衰药物，综合考虑了基础研究情况、临床研究情况和FDA批准情况等。
Nir Barzilai教授首先挖掘筛选了DrugAge（Build 3）数据库中41种能显著延长啮齿类动物寿命的药物和补剂，而后过滤出了获得FDA批准的9种药物用于本此排名。由于FDA明确区分补剂和药物，补剂不能声称诊断，治疗，治愈或预防任何疾病，无法进行类似TAME的大规模临床研究，因此未能进入本次排名。
至此共9名选手进入了决赛圈，作者重点参考基础研究和临床研究两大板块，具体评判标准如下：
（1）在基础研究中作用于3个或以上的衰老靶点（如抗氧化、修复端粒、调节线粒体功能等）则记2分，小于3个靶点则记1分；
（2）在基础研究中有益于延长健康期（healthspan），记+2分；
（3）通过ITP[2]的延寿验证记2分，否则记1分；
（4）针对健康期的临床研究中，有助于治疗至少一种适应症外的年龄相关疾病，观察性研究记1分，随机对照研究记3分；
（5）能够降低全因死亡率或至少一种意料之外的疾病死亡率，观察性研究记1分，随机对照研究记3分。
接下来笔者将倒序展示最终得分排名结果，赋分细节总结于文末。
No.9
N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine)，得分：5
N-乙酰半胱氨酸（NAC）是 L-半胱氨酸的前体，造价较低且易于获得，是一种应用广泛的抗氧化剂。但由于缺乏合适的临床研究数据，所得5分全部来自于基础研究板块。
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No.8
阿司匹林(Aspirin)，得分：6
阿司匹林常用于治疗轻度至中度疼痛，它具有抗炎和解热的特性，并作为环氧合酶的抑制剂，从而抑制前列腺素。目前阿司匹林已在许多模式生物中显示出延长寿命的作用，在临床研究中也表现出了预防心血管疾病、抗癌和改善认知功能等作用。然而受限于本此排名中对临床研究的严格标准，阿司匹林的6分也全部来源于基础研究板块。
No.7
达沙替尼&槲皮素组合(Dasatinib + Quercetin)，得分：6
Senolytics是一类能够靶向清除衰老细胞的药物，其中最有希望的Senolytics当属达沙替尼联用槲皮素（DQ组合），目前已在减少衰老细胞、缓解肠道衰老、治疗糖尿病肾病等多方面展露成效[3]。DQ组合与阿司匹林得分相同，但DQ组合有5分来源于基础研究，另1分来源于临床研究，即在特发性肺纤维化和慢性肾脏疾病临床试验中显示有益的效果。
No.6
血管紧张素转化酶抑制剂与受体阻滞剂(ACEi/ARBs)，得分：8
血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi) 和血管紧张素受体阻滞剂 (ARBs) 常用于高血压患者，有研究显示服用ACEi/ARBs的高血压患者能显著降低COVID-19导致的死亡率 [4]。此外ACEi/ARBs还表现出了治疗糖尿病、保护肾脏、保护心肌等临床功效，拿下了3分的临床研究得分。
No.5
亚甲蓝（Methylene blue），得分：9
亚甲蓝（MB）作为第一个完全人造的药物，在临床上有广泛的应用。除了在外科染色、疟疾和高铁血红蛋白血症中知的应用外，MB的抗氧化特性为这种具有百年历史的药物带来了新的关注[5]。本此排名中，MB及其衍生物显示出减轻轻度和中度阿尔茨海默病认知衰退的希望，在基础研究6分全满的同时获得了总分9分的成绩。
No.4
雷帕霉素及其类似物（Rapamycin/rapalogs），得分：9
哺乳动物雷帕霉素（mTOR）信号通路是细胞生长和代谢的主要调节器，mTOR途径的失调与许多人类疾病如癌症、糖尿病、肥胖症、神经系统疾病有关。雷帕霉素及其类似物是mTOR通路的特异性抑制剂，已被证明对治疗这些疾病有所帮助。雷帕霉素在许多读者心中也是白月光级别的存在，雷帕霉素自然也不乏针对健康期和死亡率的临床研究，但其研究数据大多集中于器官移植受者，而非普通老年人，使得其参考价值下降。
No.3
阿卡波糖（Acarbose），得分：9
阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，作为常见的口服降糖药广泛运用于临床。从降糖药拓展业务到抗衰药，这一点倒是与前辈二甲双胍颇为相似。阿卡波糖优异的基础研究得分和有效降低心血管疾病风险的特性使其最终斩获9分，与雷帕霉素及其类似物和亚甲蓝平分秋色，并列第三名。
No.2
二甲双胍（Metformin），得分：11
TAME作为第一个学术界推举的抗衰临床研究，无疑是一种伟大的尝试，而二甲双胍在此份榜单中“屈居第二”的原因在于它未能通过NIA的ITP独立验证，相应标准下，甚至在延长啮齿类动物寿命中表现出了不利影响。不过二甲双胍作为Nir Barzilai教授的“亲儿子”，依然具备良好的临床前景。
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No.1
SGLT2抑制剂（SGLT2i），得分：12
现在，我们来揭开第一名的面纱，此番结果甚至在作者的意料之外。钠/葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型降糖药物，可通过抑制近端小管重吸收和促进尿糖排泄来降低血糖。SGLT2i广泛用于2型糖尿病（T2DM）的临床治疗。近期研究发现，SGLT2i不仅可以降低血糖，还可以保护心脏和肾脏，可显著减少心血管事件，延缓肾功能衰竭的进展。此外，SGLT2i还可通过改善血管功能延缓血管老化，延长实验动物和人类的健康期与寿命，在本次排名中这一相对较新药物的抗衰前景甚至超越了许多顶流前辈。
图注：9种抗衰药物的评分细节
时光派点评
抗衰学者寻求靶向衰老的基本生物途径来延迟多种慢性疾病的发生和发展，比起治疗个别疾病，这种方法更有可能改善老年人的整体健康，因为它解决了老年人发病的主要原因和风险因素——即衰老本身。
本次排名设立了严格且科学的评判标准，目的在于促进相关药物的测试、研发和普及，值得注意的是，药物排名的顺序也并非一成不变的，随着研究的不断扩展和深入，相关板块的得分也会有所改变，正所谓“皇帝轮流做，明年到我家”。自Nir Barzilai教授推出TAME计划以来，抗衰研究步入了全新的临床阶段，人类正式用科学对抗衰老的时代也已经到来。
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参考文献
[1]Kulkarni AS, Aleksic S, Berger DM, Sierra F, Kuchel GA, Barzilai N. Geroscience‐guided repurposing of FDA‐approved drugs to target aging: A proposed process and prioritization. AGING CELL 2022, 21(4).
[2] 美国国立衰老研究所（NIH）的“干预测试计划”（Intervention Testing Program，ITP）旨在研究有可能延长小鼠寿命并延缓疾病和功能障碍的治疗方法：https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp
[3] Hickson LJ, Langhi Prata LGP, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, Herrmann SM, Jensen MD, Jia Q, Jordan KL, Kellogg TA, Khosla S, Koerber DM, Lagnado AB, Lawson DK, LeBrasseur NK, Lerman LO, McDonald KM, McKenzie TJ, Passos JF, Pignolo RJ, Pirtskhalava T, Saadiq IM, Schaefer KK, Textor SC, Victorelli SG, Volkman TL, Xue A, Wentworth MA, Wissler Gerdes EO, Zhu Y, Tchkonia T, Kirkland JL. Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBIOMEDICINE 2019, 47: 446-456.
[4] Tan N, Qiu Y, Xing X, Ghosh S, Chen M, Mao R. Associat Between Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blocker Use, Gastrointestinal Symptoms, and Mortality Among Patients With COVID-19. GASTROENTEROLOGY 2020, 159(3): 1170-1172.
[5] Xue H, Thaivalappil A, Cao K. The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug. CELLS-BASEL 2021, 10(12): 3379.
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