虫眼看房颤(二) 房颤与华法林抗凝

病例1 78岁女性患者，永久性房颤病史10余年，3年前因前壁心梗行PCI，于前降支置入药物洗脱支架1枚，术后予以氯吡格雷75mg Qd、拜阿司匹林100mg Qd抗血小板治疗1年，2年前改用阿司匹林100mg Qd抗血小板，入院前一天突发右侧肢体偏瘫，CT左内囊基底节梗塞，经食道二维超声提示左房附壁血栓，考虑脑栓塞可能性大。

病例2 82岁男性患者，永久性房颤病史8年，近2年开始予以华法林1.5mg Qd 抗凝，因多次出现牙龈出血,基础INR维持于1.5左右。入院后因再次牙龈出血，暂停华法林，停药3天突发出现右侧肢体无力，脑MRI左额、颞、顶叶梗塞。 这两例患者在房颤抗凝治疗上有什么不恰当的地方？

专科知识回顾:

房颤是临床最常见的心律失常，其患病率随着年龄增高而增加，在我国房颤患病率在50-59岁人群中仅为0.5％，在≥80岁人群中高达7.5％。血栓栓塞性的并发症是房颤致死、致残的主要原因，脑卒中则是最为常见的表现类型。因此，抗栓治疗是房颤最重要的治疗措施。

房颤抗栓治疗包括以阿司匹林和氯吡格雷为代表的抗血小板治疗和以华法林为代表抗凝治疗。早在20世纪80年代末到90年代初，五大房颤抗栓偱证试验：AFASAK、BAATAF、SPAFI、CAFA、SPINAF试验就已经奠定了房颤华法林抗凝不可撼动的地位。而在其后10余年阿司匹林联合氯吡格雷（双抗）治疗是否能够取代华法林抗凝业内一直有不同的声音。2005年(ACTIVE-W)试验对比华法林和阿司匹林联合氯吡格雷在房颤中的抗栓治疗效果，在中位数1.28年的随访中,有明确的证据显示二者出血危险相似，而双抗组发生血栓栓塞的事件较华法林组约高出50%，试验被伦理委员会提前终止，华法林以压倒性优势胜出。该研究结果于2006年7月在《Lancet》杂志正式发表。之后，房颤中华法林抗凝治疗和双抗治疗地位孰重孰轻终于尘埃落定。

华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的合成而发挥抗凝作用，维生素K环氧化物还原酶（VKORC）活性对华法林抗凝疗效有一定影响。华法林由S-和R-对映体的消旋混合物组成，其中S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍。S-对映体在肝内主要被细胞色素P450同工酶CYP2C9所代谢，近年测定VKORC1、CYP2C9基因表达型指导华法林抗凝初始和维持剂量成为房颤抗凝治疗又一热点。更重要的是体内很多药物通过P450同工酶CYP2C9代谢，对华法林抗凝作用产生影响。仅华法林说明书列举的与华法林产生协同抗凝作用药物就有86种，产生拮抗作用药物25种，对华法林抗凝有影响食物29种。因此使用华法林抗凝要经常检测INR。可以说这些问题在华法林问世之日起60年多来一直困扰着我们，遗憾的是直到现在我们未能找到一种能全面替代华法林的抗凝药物。

因此，房颤指南和抗凝指南一直都在寻找抗凝治疗的最佳切入点。目前房颤脑卒中风险分级方法CHA2S2-VASc评分是指导房颤抗凝治疗主要依据。但是CHA2S2-VASc评分高分者往往抗凝出血危险评估的HAS-BLED评分也一般较高，所以在华法林使用上总是投鼠忌器。

直接凝血酶抑制剂达比加群酯、直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班问世为房颤口服抗凝开辟了新的道路，后华法林时代是否即将到来仍有待偱证医学进一步验证。而就我国目前经济水平而言在很长一段时间华法林仍然是口服抗凝的主要用药。虫哥观点：

对于华法林抗凝治疗的地位，询证医学已经给出一份近乎完美的答案，以偱证医学为基石的《ESC2012房颤指南》也做出明确的规定：CHA2DS2-VASC积分≥2分者需口服抗凝药物；积分为1分者，口服抗凝药物或阿司匹林均可，但优先推荐口服抗凝药物；无危险因素，即积分0分者，可服用阿司匹林或不予抗栓治疗，且不抗栓治疗优先。郭艺芳教授执笔的《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》推荐我国老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值(2.0～3.0)。但遗憾的的是指南在贯彻的过程中却遭遇了中国式的尴尬。由胡大一教授牵头的房颤全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%。马长生教授对中国部分地区房颤住院病例回顾性调查中，住院患者华法林抗凝治疗率仅为6.6%，58%使用阿司匹林。华法林抗凝治疗率之低超乎了我们的想象。从这个意义上说指南成为了空谈。之所以造成这种执行上的尴尬局面，除了对华法林抗凝重要性认识不足，对华法林出血风险过分担忧这两个原因之外，还有一个重要的原因我们无法回避，那就是中国医疗环境的恶化和医患关系的紧张。很多时候医生的职责是用专业知识替患者选择一种最佳的治疗方案而不是完美的治疗方案,医学本身不是一门完美的学科，在治疗中往往风险和收益并存。华法林体内代谢复杂、关键酶基因表达多样性、受众多药物、食物影响，需要患者有良好的依从性定期检测INR，也就意味着在华法林抗凝预防卒中高收益同时必然伴随着高出血风险。然而在目前医疗环境下很多患者及家属不能正确对待医疗风险，动辄发生过激行为，这极大地伤害了医生的感情和积极性。因此游离于指南边缘的保护性医疗方案成为中国医疗界一种特有的现象。在房颤中按照指南原则本该选择抗凝治疗却选择了抗血小板治疗（如本例1情况），或该严格控制抗凝治疗目标值却选择放宽抗凝治疗的目标值（如本例2情况）。指南实践中遭遇的中国式尴尬。

华法林的使用被誉为钢丝上的舞蹈。如何找到一个最佳的平衡点既能给患者带来最优化的治疗方案让指南真正得到贯彻，又能最大程度保护医务工作者减少医患纠纷，确实是摆在我们面前的一道难题。很多医院在这方面做出有益的探索，比如加强房颤患者抗凝知识教育、华法林使用知情同意书、INR监测短信提醒等。

可以这样说，小小的一片华法林不但折射出当今中国医疗环境和医患关系的诸多无奈，也考验着医者的智慧和水平。

虫眼看房颤(一) 链接 虫眼看房颤（一）写在房颤指南之前的“指南” - 丁香园论坛