骨质疏松症的药物治疗

KEYPOINT

1、25-羟基维生素D的水平应该保持在30nmol/L以上，如果阳光照射有限，可以服用补充剂。钙的摄入量对骨密度和预防骨折风险影响不大，但应保持每天500毫克以上的膳食来源。

2、双膦酸盐为应用最广泛的干预措施。连续使用双膦酸盐超过5年会增加非典型股骨骨折的风险，连续使用5年后应停止使用6-24个月。

3、地舒单抗是另一种有效的抑制骨吸收药物，它在疗效和安全性上与双膦酸盐相当，但停药后效果会迅速消退，因此必须过渡性使用替代药物逐步停药，通常是双膦酸盐。

4、特立帕肽刺激骨形成，可显著增加椎骨骨密度，降低椎骨和非椎骨骨折率。

5、罗莫珠单抗在促进骨形成的同时抑制骨吸收，尤为适用于有高骨折风险的绝经后妇女和使用其他药物无效或对其他药物不耐受患者的骨质疏松症的治疗。

6、促进骨形成药物通常推荐骨折风险较高的患者使用。无论患者一开始使用抑制骨吸收药物还是促进骨形成药物，1-2年后，所有患者都将改为抑制骨吸收药物治疗，因为促进骨形成药物并不建议长期使用。

  在过去的几十年，骨质疏松症已经逐渐成为一个主要的公共卫生问题，无论女性还是男性，随着年龄的增长，骨骼质量逐渐变差，骨折率迅速增加，临床中我们也遇到越来越多的骨质疏松症患者，特别是骨质疏松性骨折的患者，今天就让我们通过文献来了解一下骨质疏松症的药物治疗。

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维生素D和钙制剂

    在预防骨折的现代药物发展之前，钙和维生素D是最常用的药物。有证据表明补钙对钙平衡有积极的影响，显然可以防止钙的流失，维生素D可以增加肠道钙的吸收。然而在20世纪80年代，随着双能x线骨密度仪(DXA)的发展和直接评估骨折发生率的大型临床试验的出现，多项研究显示补充钙和维生素D可能并不会对骨密度产生有益作用。

　该文作者以往的一项研究显示，当25-羟基维生素D水平＜25-30 nmol/L时，补充维生素D可使骨密度显著增加。但对25-羟维生素D水平高于25-30nmol/L的患者补充维生素D收效甚微。并且作者发现过量补充钙会增加心肌梗死的风险。Larsson SC的一项研究显示，血清中钙每增加0.1mmol/L，心肌梗死的风险增加25%。Bolland的一项META分析中也得出了类似的结果。

　因此，在治疗骨质疏松症时，如果患者25-羟基维生素D水平＜25-30 nmol/L，每天补充400-1000单位的维生素D是可取的。常规使用钙补充剂是不必要的，但明智的做法是确保患者每天钙摄入量为500毫克，最好从饮食中获得，因为钙补充剂也有不良的胃肠道影响和增加肾结石的风险。

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双膦酸盐类药物

  双膦酸盐类药物与骨矿物结合，在骨吸收过程中被破骨细胞吸收，进而抑制破骨细胞的活性和功能，从而抑制骨吸收。

  目前几种常用口服双膦酸盐（帕米膦酸盐、利塞膦酸等）均已被证实可以降低椎骨和非椎骨包括髋部骨折的发生率。口服双膦酸盐在约20%的患者中会出现胃肠道副作用，且吸收率不可预测。后一个问题只能通过禁食和单独服用双磷酸盐来部分解决。口服双磷酸盐在临床试验中并没有产生显著的肾脏不良事件，但肌酐清除率＜30 mL/min的患者通常并不建议使用该药。长期、持续使用双膦酸盐的主要安全问题是发生非典型股骨骨折。

　此外还有可以静脉滴注的唑来膦酸，目前大部分唑来膦酸的3期临床试验均选择静滴5 mg/年的剂量。至少两项三期临床试验结果显示静滴唑来膦酸抗骨折效果至少与口服双磷酸盐一样好，甚至在预防椎骨骨折方面表现更佳。Andrew Grey的一项研究结果显示，单次静滴5 mg唑来膦酸，即使在10年后对BMD和抑制骨吸收仍有有益影响，静脉给予双膦酸盐避免了胃肠道不耐受的问题，但大约三分之一的患者在第一次使用唑来膦酸后出现流感样症状，但在随后的治疗中很少出现。肾小球滤过率＞35 mL/min和充足的维生素D水平是使用唑来膦酸的先决条件。对于肾功能轻微损害的患者，输注时间超过30-60分钟，剂量减少为1-2.5 mg，可降低肾脏损伤的风险。

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地舒单抗

    地舒单抗是一种针对破骨细胞发育的主要调节剂RANK-L蛋白的单克隆抗体。因此，地舒单抗能有效抑制骨吸收。相较于双磷酸盐类药物，地舒单抗可更好的改善患者骨质疏松，且很少出现副作用，对于合并肾功能损害的病人同样可以应用。

　但当其停药后会出现骨密度迅速下降，骨吸收大幅增加，研究显示，高达10%的患者在停用长期使用的地舒单抗后发生椎体骨折，因此需长期抗骨质疏松治疗的患者（超过5-10年）并不推荐使用该药，需在使用数年后或准备停药时过渡性的使用另一种抑制骨吸收药物（通常为双磷酸盐）。

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促进骨形成的药物

    如特立帕肽等，属于甲状旁腺素类似物，可刺激成骨细胞活性，它们通常以每日皮下注射的方式给药，特立帕肽对预防椎骨骨质疏松尤为有效。多项研究显示与单独使用唑来膦酸相比，唑来膦酸联合特立帕肽治疗可使椎体和非椎体骨折发生风险显著减少。

　其治疗周期应控制在18-24个月（不超过2年），因为一项动物实验研究表明，长期高剂量使用特立帕肽增加了骨肉瘤的风险，虽然在人体研究中尚未发现这种风险。

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罗莫珠单抗（抑制骨吸收并促进骨形成）

    罗莫珠单抗是一种单克隆抗体，通过抑制骨硬化蛋白的活性拮抗其对骨代谢的负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。它对骨密度的影响最大，具有广泛的抗骨折效果。因此尤为适用于有高骨折风险的绝经后妇女和使用其他药物无效或对其他药物不耐受患者的骨质疏松症的治疗。但在与阿仑膦酸盐的一项比较研究中，其可能导致严重心血管不良事件。

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总结

• 25-羟基维生素D的水平应该保持在30nmol/L以上，如果阳光照射有限，可以服用补充剂。钙的摄入量对骨密度和预防骨折风险影响不大，但应保持每天500毫克以上的膳食来源。

• 双膦酸盐因其有效、安全、成本低而成为应用最广泛的干预措施。连续使用双膦酸盐超过5年会增加非典型股骨骨折的风险，因此通常使用5年后会停止使用双膦酸盐6-24个月。

• 地舒单抗是另一种有效的抑制骨吸收药物，以皮下注射的方式给予。它在疗效和安全性上与双膦酸盐相当，但停药后效果会迅速消退，因此必须过渡性使用替代药物逐步停药，通常是双膦酸盐。

• 特立帕肽刺激骨形成，可显著增加椎骨骨密度，降低椎骨和非椎骨骨折率。治疗通常限于18-24个月，然后过渡到使用抑制骨吸收药物。

• 罗莫珠单抗尤为适用于有高骨折风险的绝经后妇女和使用其他药物无效或对其他药物不耐受患者的骨质疏松症的治疗。为每月皮下注射，持续一年，随后使用抑制骨吸收药物。

• 促进骨形成药物通常推荐骨折风险较高的患者使用。无论患者一开始使用抑制骨吸收药物还是促进骨形成药物，1-2年后，所有患者都将改为抑制骨吸收药物治疗，因为促进骨形成药物并不建议长期使用。

审稿：王庆德

供稿：邵   哲

编辑：张振辉

参考文献