里程碑进展：世界首次朊病毒病的人体治疗实验，结果令人鼓舞
相信很多人都知道朊病毒 这种奇葩而又可怕的存在，它的发现一度让生命科学这座大厦的基础“中心法则 ”倒塌。朊病毒其实不是病毒，而是一种感染性蛋白质，一旦遗传或感染，只能等待死亡降临，没有任何医治方法。 但最近，《柳叶刀神经病学 》（The Lancet Neurology）发表了一项题为：Prion protein monoclonal antibody (PRN100) therapy for Creutzfeldt–Jakob disease: evaluation of a first-in-human treatment programme 的研究论文【1】。这是世界首个合理设计的人类朊病毒病实验性治疗，并展示了令人鼓舞的治疗效果。 1957年，美国科学家盖杜谢克 （Daniel Gajdusek）在巴布新几内亚东部高地发现一个土著部落Fore族，Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病 的怪病，潜伏期较长，前期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。患者多在发病3～6个月内死亡。 盖杜谢克发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗，他认为库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。在盖杜谢克的劝说下，Fore族废除了这一习俗，库鲁病从此绝迹，再未发现新的病例。盖杜谢克也因发现库鲁病这种新型的致病和传播机制，并消除了这种致命性疾病而荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。库鲁病的致病源正是后来大名鼎鼎的Prion （朊病毒）。 早在1922年，人们就发现了一种怪病，通常在50-70岁之间发病，一旦发病，患者会出现睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，肌肉萎缩，进行性痴呆等症状，并且在一年内死亡。 1982年，美国生化学家史坦利·布鲁希纳 （Stanley Prusiner）成功分离出了导致克雅氏病的致病因子，并将其命名为Prion （朊病毒）。1991年，布鲁希纳揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。他也因此荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。 人类朊病毒病有多种类型：克雅氏病 、致命性家族性失眠 、GSS综合征 等等，病因可以是散发性的、也可以是遗传性的，或者是感染所致。不管是何种朊病毒病，也不管是何种病因，他们都是由同一种分子机制所致，即 PRNP 基因编码的朊病毒蛋白（PrP）的构象从其固有折叠形式（细胞朊病毒蛋白或PrPC ）到一种自我复制的错误折叠形式（骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc ）变化引起的。 2010年5月31日，24岁的 Émilie Jaumain 正在法国国家农业食品与环境研究院（INRNE）的实验室做实验，在给感染了绵羊适应性疯牛病 的小鼠做大脑切片时，她的左手拇指不小心被弯镊刺伤流血。 2017年11月，Émilie Jaumain 开始发病，她的右肩和颈部出现灼痛感，接下来半年时间里，这种情况逐渐恶化并扩散到整个右半身。2019年1月，她开始变得抑郁和焦虑，并出现记忆障碍和幻觉。 2019年6月，实验事故发生后第9年，年仅33岁的 Émilie Jaumain 因朊病毒感染导致的克雅氏病 而去世。尸检证实，她确实是因当时的实验事故感染了变异型克雅氏病（vCDJ）而死亡。 2011年，27岁的 Sonia Vallabh 被诊断出携带了 PRNP （D178N）基因突变，而这一基因突变将导致朊病毒病，她的母亲也是因此患上了朊病毒病中的一种（致命性家族性失眠）而去世，该疾病通常在50岁时发病，一旦发病，通常在一年内死亡。 不愿坐以待毙的 Sonia Vallabh 和她的丈夫 Eric Vallabh Minikel 放弃了当时的工作，从零开始学习生命科学，并在2015年考入哈佛大学读博，之后他们在 Science Translational Medicine 、Nature 等顶级学术期刊发表了一系列朊病毒研究论文。 2020年，他们在 Nucleic Acids Research 期刊发表论文，在小鼠中证实了反义寡核苷酸 （ASO）可以延长朊病毒病小鼠模型的生存期，延迟疾病发作，为使用ASO靶向抑制PrP来治疗朊病毒病奠定了基础。 2021年12月22日，美国 Scripps 研究所的研究人员在 Science Advances 期刊发表研究论文【2】。该研究揭示了朊病毒导致死亡的原因——朊病毒蛋白形成的蛋白聚集体，能够进入并摧毁神经元的轴突，进而杀死神经元，导致大脑功能逐渐丧失，最终导致死亡 。 伦敦大学学院的朊病毒研究专家开发了名为 PRN100 的人源化抗朊病毒蛋白（PrPC ）单克隆抗体，并在2018年10月至2019年7月期间对6名克雅氏病患者进行了治疗，这是世界首次针对人类朊病毒病的治疗性实验。 这6名患者中，有3名患者自己同意接受这种单抗治疗，另外3名患者已经没有同意的能力，在家人的支持下经过法院同意接受治疗。 治疗结果显示，这种治疗是安全的，并且单抗成功进入了患者大脑，在3名患者中，当剂量在目标范围内时，病情进展似乎开始趋于稳定 。这6名患者在治疗期间均未出现副作用，但他们最终还是因疾病进展而不幸去世。
该研究的领导者 John Collinge 教授表示，这是首次们设计和开发针对人类朊病毒病的治疗药物，结果非常令人鼓舞，虽然此次治疗的患者数量较少，难以确定该药物是否实质性改变了疾病进程，但这仍然是针对朊病毒病一个里程碑突破。这项实验性治疗证明了在更多患者中开展临床试验的合理性和可行性。 他还表示，由于各种朊病毒病的致病机制相同，因此此次开发的针对克雅氏病的单抗还有可能用于预防和治疗其他因基因突变或意外接触朊病毒而具有患病风险的人群。 https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00082-5 https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg3693
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