(成都市妇女儿童中心医院新生儿科,成都 610091)
摘要：探讨咖啡因对早产儿呼吸暂停的治疗效果和安全性。方法 选取2013年9月至2014年8月成都市妇女儿童中心医院接诊的90例呼吸暂停早产儿作为研究对象，按照随机数表字法分为观察组和对照组，各45例。观察组给予咖啡因静脉滴注，首次剂量为20.0 mg/kg，24 h后以5 mg/kg的剂量维持用药,每24小时应用1次；对照组给予氨茶碱静脉滴注，首次剂量为5 mg/kg，12 h后以2.5 mg/kg的剂量持续用药，每12小时应用1次。两组均连续治疗7 d。观察两组患儿用药后的临床效果，治疗前后血浆β-内啡肽(β-EP)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)指标变化，以及呼吸暂停和不良反应发生情况。结果 观察组总有效率高于对照组[95.6%(43/45)比84.4%(35/45)]，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组血浆β-EP和PaCO2低于对照组[(118±12) ng/L比(165±15) ng/L，(41±4) mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)比(46±5) mmHg]，PaO2高于对照组[(81±4) mmHg比(69±6) mmHg]，差异有统计学意义(P<0.01)。观察组早产儿呼吸暂停次数、呼吸暂停时间低于对照组[(1.8±0.3)次比(3.6±1.4)次,(16.9±2.7) min比(21.5±2.4) min]，血氧饱和度和心率高于对照组[0.87±0.12比0.72±0.12，(95±12)次/min比(82±13)次/min]，差异有统计学意义(P<0.01)。观察组呼吸暂停、死亡、胎头双顶径、视网膜脱落、脑损伤的发生率均低于对照组[2.2%(1/45)比20.0%(9/45)，4.4%(2/45)比20.0%(9/45)，4.4%(2/45)比17.8%(8/45)，2.2%(1/45)比15.6%(7/45)，6.7%(3/45)比20.0%(9/45)]，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 咖啡因治疗早产儿呼吸暂停能够使血浆β-EP和PaCO2水平降低，PaO2水平升高,提高疗效和安全性。
关键词：呼吸暂停；早产儿；咖啡因
早产儿呼吸暂停是指呼吸中断20 s以上或心动过慢，面色苍白、表现出显著的肌张力低下，具体发病机制目前还不是很明确[1]。患儿呼吸暂停会出现呼吸、气流停止或心率减慢等，情况严重的可能会导致患儿严重缺氧，因此对该疾病的治疗和干预势在必行[2]。早产儿呼吸暂停与其胎龄具有密切的关系，胎龄小于28周、30～33周以及35～37周的早产儿呼吸暂停的发生率分别为90%、45%、10%，胎龄大于38周的呼吸暂停的发生率明显降低[3]。早产儿呼吸暂停是早产儿中很常见的一种症状，如果发现不及时或处理不当很有可能导致患儿的脑组织以及其他功能受到损伤，甚至有发生猝死的现象，所以应该对早产儿进行密切监护，发现该症状时应及时处理。目前，在临床上治疗早产儿呼吸暂停的主要药物有氨茶碱和咖啡因等，其中氨茶碱在临床上的应用范围较广，但是该药物的不良反应较大，且治疗效果较差，不良反应发生率高，在治疗早产儿呼吸暂停中达不到理想的治疗效果，由此，对使用氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的方法存在争议[4]。本研究主要探讨咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床效果和安全性，现报道如下。
1.1 一般资料 选取2013年9月至2014年8月成都市妇女儿童中心医院接诊的90例呼吸暂停早产儿作为研究对象。纳入标准[5]：①患儿的胎龄<37周且体质量<2500 g；②出生后，患儿有呼吸出现暂停的出现。排除标准：①患儿的呼吸道或其他部位发育畸形；②患儿有先天性遗传病；③患儿体质量<800 g。按照随机数字表法分为观察组和对照组，各45例。观察组男20例、女25例，胎龄27～36周，平均(30.1±1.1)周；呼吸暂停发作时间≤72 h 29例，>72 h 16例。对照组男18例、女27例，胎龄27～34周，平均(30.2±1.2)周；呼吸暂停发作时间≤72 h 30例，>72 h 15例。两组患儿性别、胎龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。整个研究均在患儿监护人的知情同意下进行，并经医院伦理委员会批准实施。
1.2 方法 观察组患儿采用咖啡因(Alfa Wassermann SpA，批号：20130109，规格：1 mL/瓶)静脉滴注，首次剂量为20.0 mg/kg，24 h后每次用量为5 mg/kg维持用药，每24小时应用1次。对照组患儿采用氨茶碱(天津金耀药业有限公司生产，批号：20131011，规格：0.25 g)静脉滴注，首次剂量为5 mg/kg，12 h后以2.5 mg/kg的剂量持续用药，每12小时应用1次。两组患儿均连续治疗7 d后停药。
1.3 观察指标 记录两组患儿用药后的临床效果，治疗前后血浆β-内啡肽(β-endorhin,β-EP)、动脉血二氧化碳分压(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO2)及动脉血氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)指标变化,以及呼吸暂停和不良反应发生情况。
1.4 疗效评价标准 分为显效和有效以及无效。显效：用药后24 h内患儿的相关体征完全消失，对疾
病监测指标也恢复到正常范围；有效：用药后48 h内患儿的相关指标体征消失，对疾病监测指标也恢复到正常范围；无效：用药后48 h内患儿的相关体征没有消失且病症无改善[6]。总有效率=(显效例数 有效例数)/总例数×100%。
1.5 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差
2.1 两组患儿临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组[95.6%(43/45)比84.4%(35/45)]，差异有统计学意义(χ2 =6.154,P<0.05)，两组临床疗效比较差异无统计学意义(Z=1.782，P>0.05)，见表1。
表1 两组呼吸暂停早产儿临床疗效比较 (例)
组别例数显效有效无效观察组4528152对照组45221310
观察组：给予咖啡因静脉滴注；对照组：给予氨茶碱静脉滴注
2.2 两组患儿治疗前后血浆β-EP、PaCO2及PaO2比较 治疗前，两组β-EP、PaCO2及PaO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患儿血浆β-EP和PaCO2低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，两组患儿PaO2高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。
表2 两组呼吸暂停早产儿治疗前后血浆β-EP、PaCO2及PaO2指标比较
组别例数β-EP(ng/L)治疗前治疗后tPPaCO2(mmHg)治疗前治疗后tPPaO2(mmHg)治疗前治疗后tP观察组45315±25118±1247.6550.00053±641±410.7380.00054±681±422.8570.000对照组45319±28165±1532.5220.00054±546±57.5210.00055±569±611.1930.000t0.71516.4131.1944.7620.85610.437P0.4770.0000.2360.0000.3960.000
β-EP：β-内啡肽；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；PaO2：动脉血氧分压；观察组：给予咖啡因静脉滴注；对照组：给予氨茶碱静脉滴注；1 mmHg=0.133 kPa
2.3 两组患儿原发性呼吸暂停情况比较 观察组呼吸暂停次数、呼吸暂停时间少于对照组，血氧饱和度和心率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。
2.4 两组患儿治疗后不良反应发生情况比较 治疗后，观察组呼吸暂停、死亡、胎头双顶径、视网膜脱落、脑损伤的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。
表3 两组呼吸暂停早产儿原发性呼吸暂停情况比较
组别例数呼吸暂停次数(次)呼吸暂停时间(min)血氧饱和度心率(次/min)观察组451.8±0.316.9±2.70.87±0.1295±12对照组453.6±1.421.5±2.40.72±0.1282±13t8.4338.5425.9294.929P0.0000.0000.0000.000
观察组：给予咖啡因静脉滴注；对照组：给予氨茶碱静脉滴注
表4 两组呼吸暂停早产儿治疗后不良反应发生情况比较 [例(%)]
组别例数呼吸暂停死亡胎头双顶径视网膜脱落脑损伤观察组451(2.2)2(4.4)2(4.4)1(2.2)3(6.7)对照组459(20.0)9(20.0)8(17.8)7(15.6)10(20.0)χ27.2005.0754.0504.9394.406P0.0070.0240.0440.0260.036
观察组：给予咖啡因静脉滴注；对照组：给予氨茶碱静脉滴注
早产儿原发性呼吸暂停在临床上并不少见，该症状对早产儿造成的危害较大，甚至会影响到机体的供氧，对此，临床上对该病症的重视程度相当高，对其诊治的研究较多，但是导致早产儿呼吸暂停发生的相关因素较多[7-8]，如患儿胎龄较小，呼吸系统发育不完全。如果发现不及时或治疗不及时，情况严重的呼吸暂停可能会增加患儿缺氧性并发症的发生率，导致患儿出现呼吸困难或呼吸循环衰竭等现象，情况严重的则很有可能导致患儿死亡[9]。因此，应该尽早对患儿进行积极有效的治疗，确保降低该病症给早产儿带来的危害。早产儿呼吸暂停患儿有明显的血浆β-EP水平升高的趋势，而这与该症状患儿存在的呼吸抑制有密切关系。甲基黄嘌呤类药物是治疗早产儿呼吸暂停的主要药物，可以使早产儿的支气管更加的平滑扩张，具备良好的收缩能力，增加呼吸深度，茶碱类药物的主要作用机制是增加中枢化学感受器对于二氧化碳的敏感性，对呼吸中枢具有直接兴奋作用，同时也可以改善氧合的作用[10]。该药物可以有效刺激呼吸中枢，但是治疗的浓度和中毒的浓度又极为接近，在临床使用中很难把握用药剂量，如果剂量过低则达不到治疗效果，如果剂量使用稍有过量就会导致患者出现不良反应，如昏厥、中毒等[11]。因此，采用茶碱治疗早产儿呼吸暂停的临床效果还有待提高。
咖啡因也是一种类似于茶碱的甲基黄嘌呤生物碱，可以抑制中枢腺苷受体，该药物可以使患儿血浆β-EP失去活性，从而降低血浆β-EP水平。而且咖啡因本身还具有兴奋呼吸、改善通气等作用，并且能够缓解低氧性呼吸衰竭，有效降低二氧化碳分压[12]。咖啡因的作用机制和氨茶碱的作用机制极为相似，同样能够控制刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体以及改善患儿的呼吸功能，但是咖啡因对促进呼吸兴奋的功能更强，使用后出现不良反应的情况较少，有效血药浓度范围较广，而且该药对早产儿的呼吸中枢具有直接的兴奋作用，可增加心排血量以及改善氧合作用。该药的脂溶性较高，而且咖啡因的半衰期时间长达100 h，这样早产儿会因为伴随期的延长导致血浓度波动小，使达到理想的治疗效果，而且每24小时只需给药1次，治疗效果很好[13-14]。
有研究显示，咖啡因可改善呼吸暂停早产儿呼吸暂停情况，降低血浆β-EP和PaCO2指标水平，提高PaO2水平，治疗效果良好[15-16]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，治疗后观察组患儿的血浆β-EP、PaCO2及PaO2指标也有明显改善，且观察组呼吸暂停次数、呼吸暂停时间、血氧饱和度以及心率的改善优于对照组。此外，也有研究表明，使用咖啡因治疗患儿的不良反应发生率明显低于氨茶碱治疗的患儿[17]。本研究结果显示，观察组呼吸暂停、死亡、胎头双顶径、视网膜脱落、脑损伤发生率低于对照组，与上述研究结果一致[17]。由于咖啡因的脂溶性很高，渗透入脑脊液更加迅速，新生儿也能够接受，血浆浓度波动范围较小，因此咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的治疗效果好且无明显不良反应，有较高的安全性。
综上所述，咖啡因在治疗早产儿呼吸暂停中安全性较高，且可以有效改善早产儿通气情况，值得临床推广使用。
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LI Yan,MAO Jin.
(Department of Neonatology,Chengdu Women and Children′s Central Hospital,Chengdu 610091,China)
Abstract:Objective To investigate the effect and safety of caffeine for preterm children with apnea.Methods Total of 90 preterm children with apnea in Chengdu Women and Children′s Central Hospital from Sep.2013 to Aug.2014 were included in the study.According to the random number table method,they were divided into observation group and control group(45 cases each).The observation group was given caffeine treatment by intravenous infusion at the dose of 20.0 mg/kg,then changed to the maintenance dose of 5 mg/kg after 24 hours,once per 24 hours;the control group received intravenous aminophylline therapy,at the starting dose of 5 mg/kg,then changed to the maintenance dose of 2.5 mg/kg after 12 hours,once per 12 times.Both groups were treated continuously for 7 d.The clinical results,the plasma β-endorphin(β-EP),arterial carbon dioxide partial pressure(PaCO2) and partial pressare of oxygen (PaO2),and the apnea and adverse reactions of the two groups were compared.Results Effective rate of the observation group was significantly higher than control group[95.6%(43/45) vs 84.4%(35/45)],the difference was statistically significant(P<0.05).The β-EP and PaCO2 of the observation group were lower than the control group[(118±12) ng/L vs (165±15) ng/L，(41±4) mmHg vs (46±5) mmHg],PaO2 was higher than the control group[(81±4) mmHg vs (69±6) mmHg],the difference was statistically significant(P<0.01).The times of apnea,time of apnea of the observation group were significantly lower than the control group[(1.8±0.3) times vs (3.6±1.4) times,(16.9±2.7) min vs (21.5±2.4) min],the oxygen saturation and heart rate of the observation group were significantly higher than the control group[0.87±0.12 vs 0.72±0.12，(95±12)times/min vs (82±13)times/min],the differences were statistically significant(P<0.01).The incidence of apnea,death,biparietal diameter,retinal detachment,brain injury of the observation group were significantly lower than the control group[2.2%(1/45) vs 20.0%(9/45)，4.4%(2/45) vs 20.0%(9/45)，4.4%(2/45) vs 17.8%(8/45)，2.2%(1/45) vs 15.6%(7/45)，6.7%(3/45) vs 20.0%(9/45)],the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion Caffeine has a good effect for apnea of preterm children,it can reduce plasma β-EP and PaCO2 level and increase PaO2 levels,which can improve the efficacy and safety.
Key words:Apnea; Preterm children; Caffeine
中图分类号：R722.1
文献标识码：A
文章编号：1006-2084(2016)11-2194-04
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2016.11.034
收稿日期：2015-11-05 修回日期：2016-02-29 编辑：伊姗
※通讯作者 E-mail:13880830900@163.com
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