摘要
结直肠癌脑转移的发病率很低，既往较少受到关注。但是随着结直肠癌综合治疗手段的提高，患者生存期逐渐延长，出现脑转移的几率逐渐增加。目前国内外的报道大多来自单中心的回顾性病例分析，描述了脑转移患者的临床病理特征，并对其转移机制和治疗模式进行了相应的探索。结直肠癌脑转移好发于左半结肠，多发生在病程晚期，多数合并肺转移。血行转移是最主要的转移途径，具体机制尚不明确。临床表现缺乏特异性，早期诊断主要依靠对高危患者进行头颅增强核磁筛查。这部分患者总体预后较差，治疗方式的选择通常需综合考虑病人的一般状态、脑转移瘤的数量和部位、颅外转移情况、预期生存时间等，而针对特定患者行积极的手术治疗可很大程度上改善预后，延长生存。本文将从结直肠癌脑转移的临床特征、转移机制、诊断治疗等方面分别进行综述，以期为结直肠癌脑转移的临床诊治提供参考。
结直肠癌作为常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列，严重威胁人类健康。近年，随着靶向药物的开发及多学科讨论的应用，转移性结直肠癌的整体预后得到明显改善，尤其针对肝转移和肺转移的治疗逐渐形成规范。随着患者生存期的延长和诊断技术的进步，结直肠癌患者出现脑转移的几率逐渐增加。本文将从结直肠癌脑转移的临床特征、转移机制、诊断治疗等方面分别进行综述，以期为结直肠癌脑转移的临床诊治提供参考。
脑转移瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，其中肺癌、乳腺癌、黑色素瘤来源最常见，而来自于消化道肿瘤，尤其结直肠癌的脑转移非常少见。回顾性病例分析显示出结直肠癌脑转移的平均发病年龄为59~63岁，多表现为异时性脑转移，脑转移的发现距离原发病确诊的中位间隔时间为22.6~29.2个月，自然病程只有4~6周，通常成为患者的直接死因。
由于左半结肠的一部分回流静脉不经过门静脉系统直接进入下腔静脉，相比右半结肠更容易发生肺转移，从而发生血行转移。这也合理的解释了左半结肠癌的脑转移发生率相对高一些，并且脑转移患者的肺转移发生率(50%-85%)远高于结直肠癌患者整体的肺转移率(10%-20%)。
血道转移另一条重要途径是脊柱静脉系统，其特点是无静脉瓣，位于椎管内和胸腹部脊柱的附近，在后纵隔或者腹膜后肿瘤受到挤压（胸压或腹压增大）时，瘤细胞可以通过脊椎静脉系，不经过肺脏,而直接进入脊椎或颅腔转移。因此,并不是所有的脑转移的患者都存在肺转移。
随着高通量测序技术的开展，结直肠癌的研究已经进入了基因分子的时代，目前根据微卫星不稳定型、经典型、代谢异常型、间叶细胞型可将结直肠癌分为不同的分子亚型。二代基因测序的结果显示出结直肠癌不同部位的转移灶之间的基因背景存在很大差异。其中，脑转移病灶中Topo2A的表达率为100%(19/19)，KRAS基因突变率为65%，均高于原发灶及其他转移灶。原癌基因突变一直是结直肠癌的发生和转移中研究的热点问题，目前研究较多的基因突变包括KRAS(30-50%)、BRAF(5-15%)、PIK3CA(15-20%)和NRAS(3%)。 其中RAS基因在结直肠癌的发生和转移过程中有着重要的作用，KRAS的突变可能会增加肿瘤对血管的侵袭能力，从而易发生血道转移。有研究比较了结直肠癌肺转移、脑转移和肝转移病灶中的KRAS突变率，分别为62%、56.5%和32.3%，肺转移和脑转移的KRAS突变率明显高于肝转移病灶，进一步说明KRAS基因对肿瘤发生定向转移的影响。研究显示PIK3CA基因突变同样增加了脑转移的发生率(1.4% vs. 0.8%, P=0.0013)。部分原因可能因为PIK3CA基因突变通常和KRAS或者BRAF共存。
HER2在乳腺癌和胃癌中是一个比较重要的预后及疗效预测因子。已有研究证实HER2阳性的乳腺癌更容易发生脑转移，其在肿瘤发生转移的多个过程中均发挥作用，包括穿透血管、穿透血脑屏障以及在颅内定植，并且针对HER2的靶向治疗可以明显改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。由于结直肠癌患者整体的HER2阳性率低，约为3%，限制了临床上针对HER2的靶向药物的应用。但有研究分析了37例大肠癌原发灶和脑转移手术标本，结果显示原发灶的HER2阳性率为8%，脑转移病灶中HER2的阳性率为12%，并且脑转移灶和原发灶HER2表达的一致率高达89%。因此，类似于乳腺癌，HER2可能在结直肠癌的脑转移发生过程中同样起着一定的作用。
结直肠癌是一个高度异质性的肿瘤，其发病由一系列多种遗传事件和表观遗传学事件组合所造成, 因此试图通过某一个基因及其蛋白表达来解释肿瘤细胞的侵袭及转移现象是不现实的，肿瘤的发生发展依赖于一个复杂的网络系统，结直肠癌脑转移的发生依赖于怎样的遗传背景，和目前的分子分型有着怎样的联系，未来需要积极开展相关基础研究，为开发新的靶向治疗药物提供依据。
由于结直肠癌脑转移起病凶险，一旦出现神经系统症状，病情通常迅速恶化，早期诊断尤为重要。
结直肠癌脑转移作为晚期事件，诊断时多已存在颅外转移，尤其是肝转移和肺转移，且多合并颅外转移的进展，另外也有2％~10%的患者表现为单纯脑转移，甚至有报道显示脑转移可以作为首发症状出现。
有研究报道诊断时血清CEA的水平和结直肠癌脑转移患者预后有关，但对于脑转移的诊断目前尚无特异性标志物。
临床治疗方式的选择有赖于对脑转移灶的数目及分布的准确评估，因此神经影像学对脑转移的诊断至关重要，首选头颅增强MRI，因其对较小（直径＜2cm）的脑转移灶有绝对检出优势。对于生存期较长的部分患者，尤其合并肺转移的患者，推荐把头颅增强MRI列为一项常规复查项目，以期做到早期筛查脑转移。
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