第三部分 结直肠癌肝转移治疗进展
1. 肝转移瘤可切除、潜在可切除和不可切除的标准
结直肠癌肝转移的可切除性首先应考虑从外科技术条件上能否达到完全切除。当无法满足前述所有切除条件时（见第二部分 2. 肝转移可切除分类），患者应被判定为初始不可切除病例。这时MDT应该讨论的问题是：患者经过术前化疗肿瘤获得退缩后是否有机会达到上述可切除的要求。如果是，则应将患者归入潜在可切除组；如果因为肿瘤广泛即使化疗后肿瘤退缩也预计无法手术切除，则应将患者归为不可切除组。在此分组的基础上选择不同强度的化疗方案（具体见后）。
在考虑外科技术能否切除的基础上，我们还应该从肿瘤生物学行为方面讨论患者接受肝转移瘤切除后的获益及潜在的风险。以下因素提示肿瘤生物学行为欠佳，当存在以下因素一项或多项时要慎重讨论转移瘤切除的获益与风险。特别是当转移瘤数目太多时，单纯依赖良好的化疗疗效是不太可能让这类患者获得R0 切除的，因为要单纯化疗达到完全病理缓解的几率非常低。这些不良因素包括：转移瘤数目非常多，对化疗的反应不佳（无退缩或进展），存在肝外转移（特别是腹膜种植）以及同时性肝转移。
1.1.外科技术上的切除标准
肝转移灶可R0 切除的标准一直在更新。既往曾对肝转转移的可切除性做出了严格的规定，例如要求转移数目小于4个、大小不超过5厘米、没有两肝叶同时受累、以及没有肝外转移等。实际上，近年的研究发现，只要肝转移瘤（及肝外转移）能够完全切除，患者即有生存获益的可能。既往的可切除标准如瘤体数量、大小、侵犯范围、肝外转移情况归入预后因素，用于判断肝切除后获益的大小。因此，目前肝转移的可切除性主要取决于技术方面及预后因素。判定能达到技术上的可切除性：能满足阴性切缘的要求；能切除所有肝脏及肝外病灶；能保留相邻2个肝段；进出肝的血流及胆管均能保留；足够多的切除后残余肝体积。对于没有基础肝病的患者，大于30%总正常肝体积即可满足安全残余肝体积的要求；对于化疗后及合并显著性肝脂肪变性的患者，可能需要保留40%~50% 的正常肝体积才能满足安全残余肝体积的标准。值得注意的是对于中国人群，相当数量的患者有肝病背景，因此需要保留的肝脏体积相应增加。除此之外还需考虑患者的全身情况能否耐受手术的问题。
对手术切缘的要求不同研究之间存在一些争议。既往推荐切缘>1cm作为可切除性的判断标准，因为有多项研究证实当切缘>1cm时患者预后较好。[1, 2]但是近年的研究结果显示，只要切缘阴性，即使距肿瘤边缘＜1 cm 也不会增加局部复发风险。[3, 4]更有研究显示，即使是R1切除，其远期的疗效也优于单纯化疗的患者。[3, 5]在这些研究中，能从R1切除中获益的患者是对术前化疗反应较佳的患者；对化疗反应不良者，R1切除的预后显著的差于R0切除。R1切除仍能获得长期疗效的原因可能与肝切除后对残肝切缘的处理有关。研究显示[6]，切缘的烧灼毁损的组织可深达切缘1cm以上。同时，R1切除者11-55%的复发发生在手术切缘，再次的肝切除也可能为患者带来生存的改善。
1.2. 肿瘤生物学行为
尽管预后因素不再用于直接决定是否进行肝切除，但是MDT团队在判断是否进行切除时应该参考这些预后因素及肿瘤的生物学行为（肿瘤的数目、存在肝外转移、对化疗的反应、同时性或异时性肝转移等）。对于部分技术上可切除的病灶但存在多项预后不良因素，在建议肝切除的时候需要与患者讨论风险和收益。只有当手术能完全切除所有已知病灶时才能考虑手术，因为已经有证据表明肝转移瘤的部分切除或减瘤手术对生存没有好处。
1.3. 潜在可切除与转化
潜在可切除，或称边缘性可切除，是指由于肿瘤与肝脏重要结构(血管)关系密切导致切除后不能获得满意切缘，或者肿瘤切除后不能保留足够的残余肝体积（<20%总正常肝体积），但一旦化疗后肿瘤体积缩小即可转化为可切除的患者。这类患者在《ESMO结直肠癌诊疗共识指南》中归为组1。[7]
潜在可切除的判断相对较主观，这类患者特别需要在MDT中由肝胆外科和影像科医生共同阅读影像学资料并最终达成共识。
目前临床上被定义为潜在可切除的患者主要有以下两类：一是由于肿瘤与肝脏重要结构(血管)关系密切导致切除后不能获得满意切缘，或者肿瘤切除后不能保留足够的残余肝体积（<20%总正常肝体积）。这一类是真正意义上的潜在可切除，适合采用强化疗方案使之退缩以争取手术切除的机会。另一类是转移数目太多，暂时不适合手术，但在化疗后如肿瘤获得良好的控制患者可能能在手术中获益。这类患者是MDT中经常存在争议的人群，实际上在治疗前其肝转移也可能可以手术切除，只是转移瘤数目太多提示肿瘤生物学行为不良，术前给予化疗的主要目的是观察其生物学行为。
对于潜在可切除的患者，密切的影像学评价非常重要，建议在术前化疗开始后每1.5-2个月要重新评估可切除性，一旦转化为可切除即尽快手术。
2. 围手术期化疗
对于初始可切除的结直肠癌肝转移患者，为了尽可能消除微转移灶，延长患者生存期，MDT建议患者应尽可能接受共为期6个月的化疗。 但对于手术与化疗的最佳顺序，目前仍有争议。这类患者可以考虑先行肝切除术，然后给予术后辅助治疗；另外一种治疗模式则是应用围手术期化疗（新辅助化疗+术后辅助化疗）[8,9]，目前倾向于采取后者，除非肝转移孤立且大小<2cm。EORTC 40983研究[10]证实了在围手术化疗组，所有随机的患者中3年DFS率提高了7.3%（从28.1%提高到35.4%，HR，0.79；P=0.058），所有进行了切除术的患者中3年DFS率提高了9.2%（从33.2% 提高到42.4%；HR 0.73；95% CI，0.55~0.97；P=0.025）。这项研究达到了主要研究终点，明显提高了DFS，但是两组总生存未见到统计学差异。基于此项研究，目前推荐围手术期化疗作为大部分可切除肝转移患者的标准治疗选择。
新辅助治疗的潜在优点包括：及早治疗微小转移灶；判断肿瘤对化疗的反应（具有预后价值，有助于制定术后治疗计划）；对那些早期进展的患者避免过度局部治疗。而新辅助治疗的潜在缺点包括：错过了“手术机会的窗口期”，可能因为肿瘤早期进展，也可能因为化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难[11]。有研究表明，结直肠癌肝转移接受新辅助化疗后，尽管CT显示获得了影像学完全缓解，但病理检查发现在大多数的原转移瘤部位仍然有存活的肿瘤细胞[11,12]。与新辅助治疗相关的危险性还包括当使用含奥沙利铂或伊立替康的化疗后，分别出现肝窦损伤或脂肪性肝炎的潜在风险[13-15]。为了限制肝脏毒性的发生，新辅助化疗的疗程一般限于2-3个月，因而在新辅助化疗过程中需要进行频繁的肿瘤评估，寻找最佳的手术干预时机[13]。
化疗方案的选择方面，若患者已经切除了原发灶及肝转移灶，则推荐术后辅助化疗6个月（mFOLFOX6 12疗程或CapeOx8疗程）[10, 16]。对于同时性可切除肝转移，患者可以先行2-3个月的新辅助化疗（即：FOLFOX或CapeOX），然后同期或分期切除原发灶及肝转移瘤；或先行原发灶切除，然后新辅助化疗（同上），随后分期切除肝转移瘤。对于异时性可切除肝转移患者，化疗方案的选择基于既往的治疗方案。如果患者在辅助化疗中使用过含奥沙利铂方案，且在辅助化疗结束后12月内出现新病灶或外周神经毒性≥1度，那么出现肝转移后新辅助化疗可选择FOLFIRI方案。对于不能耐受高强度化疗的患者，也可考虑使用卡培他滨或5-FU输注/LV进行新辅助化疗。推荐术前与术后使用相同的方案，新辅助和辅助化疗的总疗程不超过6个月（双周方案12疗程，3周方案8疗程）。如果在新辅助治疗时肿瘤进展，不建议立即手术，推荐换用其他有效的方案，取得疾病控制后再行肝转移瘤切除。
关于贝伐珠单抗联合化疗是否应该用于可切除肝转移瘤的围手术期治疗，目前尚无直接的循证医学数据。另外，一项由于无效而被提前终止的临床研究NEW EPOC试验发现，对于可切除肝转移的围手术期治疗，西妥昔单抗联合化疗没有任何获益，反而有害[17]。因此，目前不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。
确诊为直肠癌伴有同时性可切除肝转移的患者，其治疗方法与相似分期的结肠癌有所不同，主要在于如何兼顾肝转移瘤和直肠原发灶的处理。针对此类群体如何决策最佳治疗模式，现有循证医学证据依然十分有限，需根据具体情况进行个体化治疗。
3. 结直肠癌肝转移瘤的手术治疗原则
结直肠癌肝转移瘤的手术切除原则与肝细胞癌有较大的区别。肝细胞癌大多数合并乙肝肝硬化；易侵犯脉管，形成瘤栓；对化疗不敏感；通常强调肝组织解剖性切除；对于左右肝多发肿瘤，一般选择非手术治疗，如肝动脉化疗栓塞。而结直肠癌肝转移瘤一般不合并肝硬化，但可合并化疗后肝损伤，术前评估必须注意这一点，如奥沙利铂(oxaliplatin)可引起肝窦阻塞（蓝肝综合症），伊立替康(irinotecan)可导致脂肪性肝炎（黄肝综合症）；肝转移瘤合并脉管瘤栓较少；大多数对化疗敏感；手术不追求解剖性肝切除[18], 尤其对于存在多个转移灶，分布在多个肝段者，使用非解剖性切除可以提高肿瘤切除率，并尽可能保留有功能的肝组织，可降低术后并发症发生率，对术后复发的患者，仍有足够的肝脏进行二次手术切除[19]；切缘达到1mm即可获得满意的无瘤生存率[20]；把肿瘤从紧贴的脉管（如肝中静脉）上剔除，也很少局部复发；左右肝多发肿瘤切除术后，也可以达到较好的疗效。
3.1 同时性结直肠癌肝转移的手术治疗原则
一般来说，肝转移发生在结直肠癌确诊后6个月以上，属于异时性结直肠癌肝转移；结直肠癌确诊同时或6个月以内，属于同时性结直肠癌肝转移。异时性结直肠癌肝转移治疗比较简单，主要针对肝转移瘤治疗；同时性结直肠癌肝转移，通常提示肿瘤生物学特性较差，治疗比较复杂。
对于同时性结直肠癌肝转移的手术治疗方案包括原发肿瘤优先，同期切除或肝转移瘤优先。经典的方案是原发肿瘤优先的分期治疗，即先切除原发肿瘤，再全身化疗，然后切除肝转移瘤。对于原发肿瘤不严重，但肝转移瘤进展迅速的患者，因影响患者生存的主要因素是转移瘤并非原发肿瘤，可先行肝切除术处理转移瘤（liver first），再行原发灶切除。对于直肠癌肝转移行新辅助放化疗后，可以先切除肝转移瘤，直肠癌切除可以推迟甚至避免。部分肿瘤对新辅助化疗反应敏感，化疗后肝转移瘤明显退缩，可导致术中无法对肿瘤进行定位而增加肝切除术的困难。因此需要及时评估化疗后肝肿瘤的情况以准确把握手术时机，选择肝脏优先方案，避免肝肿瘤定位困难的问题。
如果患者伴有结直肠癌相关的严重并发症，例如严重的肠梗阻、出血、肠穿孔等，应优先切除原发肿瘤。需急诊手术的患者由于缺少详细全面的术前检查资料和较高的感染发生机会，不建议同期切除肝转移瘤，这类患者也通常没有机会接受新辅助化疗。部分合并肠梗阻的患者可以通过内置结肠支架，而缓解肠梗阻，避免急诊手术。对于没有合并结直肠相关并发症的患者，原发肿瘤优先方案有利于减少肿瘤进展导致的肠梗阻，出血等风险。
对于计划同期手术者，有研究建议同时切除肝段不超过3个（minor resection），年龄小于70岁并排除严重合并症。[21]但是，目前在行肠癌根治术同时可以切除多大范围肝组织，还没有共识。应该综合患者的多种因素，按个体化原则决定，这些因素包括：年龄，一般状况，伴发病，原发灶手术的复杂性，肝转移瘤数目和分布，医疗条件和医生的经验等。
MDAnderson癌症中心[22]报道156例同时性结直肠癌肝转移，142（83%）例患者切除了全部肿瘤，同期联合切除43例，原发肿瘤优先切除（经典方法）72例，肝转移瘤优先切除27例。同期联合切除组，经典方法组和肝转移瘤优先切除组，术后并发症发生率分别为47%,51%, and 31% (p = NS)；术后死亡率分别为5%, 3%,和 0% (p = NS)；同期联合切除组、经典方法组和肝转移瘤优先切除组5年总生存率分别为55%，48% 和 39% (p=NS)。目前对选择何种方案并没有统一建议，因为三种方案的生存获益并没有显著差别。[23]
同时性结直肠癌肝转移的手术治疗时机还应该同时考虑患者的个体情况。分期手术较同期切除会增加患者手术时间、住院时间和经济负担，因此，除了考虑治疗效果、肿瘤特点等因素之外，还应当考虑患者对不同治疗方案的心理接受程度以及经济情况，避免因无法接受二次手术或因经济压力放弃治疗而影响总体生存获益。总之，手术方案的制定，应该避免发生术后严重并发症，以免推迟化疗，影响总体治疗效果。
3.2异时性结直肠癌肝转移的手术治疗原则
异时性肝转移瘤有别于同时性肝转移，其原发肿瘤已手术切除，且需要对患者既往化疗情况的评估。对于可切除的肝转移瘤，其治疗方法包括手术切除肝转移瘤，并根据肿瘤和既往化疗情况，选择围手术期化疗。对于不可切除的肝转移瘤，如有机会可进行转化治疗，并密切观察评估，一旦肿瘤可以切除，应尽快手术。
结直肠癌伴有肝转移和肺转移，是否切除肝转移灶和肺转移灶，目前临床证据不多。对于一些高度选择的患者（单个肺转移，肺转移发生在结直肠癌3年后），手术切除可达到比较好的疗效。[24]结直肠癌肝转移患者同时合并全身其它器官广泛转移，按晚期肿瘤处理，可行姑息性全身化疗；
肝转移瘤切除术前2到3个月的新辅助化疗期间，可以增加对肿瘤生物学特点的了解，从而筛选出手术切除获益较大的病人。对于化疗后进展快，恶性度高的肿瘤类型，原发肿瘤优先方案中两次手术的间隔时间，一方面可能导致肝转移瘤进展，而无法进行肝转移瘤手术切除；但另一方面，也利于发现全身转移病灶，从而避免了无意义的肝切除手术。结直肠癌肝转移围手术期化疗的适应症等参见本指南其它内容。
4.提高肝转移瘤切除率的外科方法
结直肠癌肝转移如果由于肝肿瘤负荷太大或残肝太小，而不适合切除，可以通过化疗减少肝肿瘤负荷（转化治疗），或增加残肝容积来提高切除率。Adam 等报道[25]，初始不可切除的1104例结直肠癌肝转移瘤，经过平均10个疗程新辅助化疗后，138例（12.5%）肝转移瘤获得切除，5年和10年生存率分别为33%和23%，而同期初始可切除的335例肝转移瘤患者，5年和10年生存率分别为48%和30%。新辅助化疗应该持续多久目前尚无共识，Kishi等报道[26]新辅助化疗超过9个疗程后，其有效率变化不大，但肝毒性明显增加。与转化治疗降低肿瘤负荷不同，门静脉栓塞（percutaneous portal vein embolization，PVE）和联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）可增加残肝容积来提高肝转移瘤外科切除率。此外，联合术中射频可以处理多发、位置深在的小转移灶来提高肝转移切除率。
4.1门静脉栓塞
通过采用门静脉栓塞等介入方法，阻断荷瘤侧的门静脉导致肝叶萎缩，拟保留侧肝脏在几天后即可再生，并且在术后12-14天达到高峰，待肝代偿性增大到足够的体积后，再进行肝切除术。此外，对于肿瘤同时分布于左肝和右肝患者，可先行一侧肝叶转移瘤切除术，再行对侧门静脉栓塞，待肝剩余体积增大后，再行第二次肝切除术。选择合适的患者行术前门静脉栓塞可扩大手术切除的指征，提高切除率，增加手术的安全性。[27]如果残余肝的体积≤20%正常肝脏总体积，或经高强度化疗患者的残肝体积≤30%，或合并肝纤维化、肝硬化的患者残肝体积≤40%时，即可给予门静脉栓塞治疗；门静脉栓塞治疗 3-4周后，应再次用影像学检查评价肝体积和增生程度。[28]需要注意的是，动物实验和临床都发现PVE后残肝肿瘤生长加速[29, 30]。
4.2联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition with portal vein ligation for stagedhepatectomy，ALPPS）
手术方法包括结扎门静脉右支，在拟断肝平面原位离断肝实质，如果拟保留的左肝有肿瘤，同时切除。拟保留侧的肝体积在6至9天内迅速增大，达到足够的剩余肝脏体积后进行第二次肝切除手术。ALPPS有较高的术后并发症发生率，90天内的死亡率为9%。因此,目前ALPPS应该在大型医疗中心由具有丰富肝切除经验的外科医生进行。[31]
4.3术中联合消融术
射频或微波消融术创伤较小，肝功能影响小，但局部复发率较高。在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议。肝切除术中联合射频或微波消融术适合肿瘤多发或位置较深的患者，因预期术后残余肝脏体积过小而无法手术切除时，可选择先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行消融治疗，既可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。[32, 33]
5.术后复发的处理：
结直肠癌肝转移行肝切除术后，肿瘤有可能在肝脏和肝外复发，其中肝脏复发率约35%-40%。如果患者没有肝外转移，且身体状态良好，可耐受手术，这些高选择性患者仍然可以再次切除。对于复发间隔超过一年的患者，再次手术能带来更理想的效果。据回顾性研究报道，再次肝切除术后2年总生存率为20%-43%，围手术期死亡率均小于5%。[34-36]
6. 热消融治疗
热消融技术治疗结直肠癌肝转移是通过影像导向(CT及超声等引导)单个位点一次消灭直径3~5cm范围内的肿瘤组织,对于局部病变达到0级动力学杀灭，有精准、微创、可重复性的优点，其五年生存率为17-51%。由于微波消融的单次消融热毁损面积更大，是否优越于射频消融仍然值得探讨，冷冻消融，不可逆电穿孔技术、激光消融目前也有文献报道，但仍需要更多的数据及长期随访结果加以验证。
6.1消融肿瘤与外科切除RO（完全消融）的关系（轴位的最大长径为标准）
大多数文献推荐的热消融直径3cm为最大临界值，对于直径在3-5cm的转移瘤能否达到外科R0的消融范围（完全消融）需要根据肿瘤解剖位置及有效的消融策略的使用。文献报道直径小于3cm的局部复发率3%，3-5cm的局部复发率4%，；当肿瘤直径超过5cm局部复发率为25-45%，对于消融治疗肿瘤直径大于5cm，大多不推荐使用热消融治疗。[37-40]因此，推荐热消融肿瘤直径小于3cm为标准；对于位置容易、可以获得理想的安全边界的3-5cm的转移瘤也可以运用，参考MDT讨论结果运用。
热消融作为微创治疗技术的一种，其治疗肿瘤数目也需要综合分析：数目5个以下多数中心认为可以推荐行热消融治疗，肿瘤数目在6-9个，直径在4cm以下的，在某些选择的病例中可通过2个治疗阶段分次完成消融治疗。对于肝切除后及消融后再次复发，肿瘤数目小于5个，考虑肝脏功能储备的情况下首先考虑消融治疗，肿瘤数目在6-9个则需要考虑综合考虑肿瘤的解剖位置及肿瘤大小，参考MDT的讨论结果。[41, 42]
6.2. 相对及绝对禁忌证
绝对禁忌证： 全身及肝功能状况差，无法耐受消融治疗。
相对禁忌症：主要考虑消融治疗病灶与大血管、胆总管及临近重要器官的关系。对于靠近血管的肿瘤在3mm以内，考虑热沉降的作用导致消融不彻底需要再次消融，一些中心认为通过增加消融功率和延长消融时间同样可以达到完全消融的程度，但在热消融前要告知患者热消融如果不彻底需要再次消融的可能。而微波消融及不可逆点穿孔技术可能对该类患者提供更多帮助[43]。另外，由于胆管系统难以通过热沉降原理保护胆总管及左右肝管，建议热消融治疗离开胆管的距离1cm，能否通过鼻胆管引流保护胆管，仍需更多文献支持[44, 45]。
6.3.临床疗效评估
射频消融治疗后，疗效评定应包括两方面：（1）技术成功标准：射频消融治疗后即刻或在1个月内肝脏三期CT/MR检查,肿瘤消融区增强扫描无强化。（2）随访评价指标：治疗结束后1、2、3个月行肝脏三期CT/MR检查、肿瘤标志物及肝功能检查等；第3个月复查若无残余肿瘤及新发肿瘤可将CT/MR随访间隔延长为3个月，1年后仍无新发肿瘤或肿瘤复发，CT/MR复查可每3～6个月1次。1）完全消融:肝脏三期CT/MR随访，肿瘤消融区无强化病灶。2）不完全消融:肝脏三期CT/MR随访，肿瘤消融区残留强化病灶。3）局部肿瘤进展:先前判定为肿瘤完全消融区内或其相连部位出现新发强化病灶。
7. 初始不可切除肝转移的化疗
对于初始不可切除肝转移，如果MDT评估患者肝转移瘤属于潜在可切除，应该考虑使用高有效率的化疗方案，尽可能缩小病灶，提高切除率，争取治愈的可能。早年的研究显示，单纯应用FOLFOX或FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌，其肝转移瘤转化为可切除的比率在3.3-40%之间[25,46-48]。一些临床研究探索了抗EGFR单抗联合化疗作为肠癌肝转移转化治疗的疗效。一项Ⅱ期试验（CELIM研究）将初始不可切除肝转移患者随机分组接受西妥昔单抗联合FOLFOX6或联合FOLFIRI 治疗[49]。结果显示，对于KRAS野生型患者，在化疗的基础上加入西妥昔单抗，患者的手术切除率为从基线时的32%（22/68）提高至化疗后的60%（41/68）（P < 0.0001）。来自中国的另外一项随机对照研究比较mFOLFOX6或FOLFIRI联合西妥昔单抗对比单纯化疗治疗初始不可切除结直肠癌肝转移患者的疗效，最终西妥昔单抗组R0切除率为25.7%，而对照组为7.4%（P<0.01）[50]。另外，两项随机对照临床试验比较了FOLFOXIRI和FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的疗效[51,52]。其中部分纳入肝转移地患者，两项试验结果均显示FOLFOXIRI组明显提高了转移瘤的R0切除率（在GONO试验里为6%vs. 15%, p=0.033；而在HORG试验里为 4%vs. 10%，p=0.08）。在GONO试验的随访研究中发现，FOLFOXIRI组患者的5年生存率较高（15% vs. 8%），中位生存时间为23.4 vs. 16.7个月（p=0.026）[53]。此外，肝动脉灌注（HAI）化疗可以实现将化疗药物长时间、可控制地泵入肝动脉，大大提高了肝转移灶组织中化疗药物浓度，同时全身不良反应轻。有初步临床探索HAI FUDR联合全身化疗治疗结直肠癌肝转移的疗效，结果发现，HAI联合全身化疗治疗肝转移灶的有效率较高，有较高的切除率。因此，在有经验的治疗中心（中山大学肿瘤医院正在开展随机对照研究），可以考虑将HAI联合全身化疗作为转化治疗的一种选择。
一些研究还探索了贝伐珠单抗在潜在可切除肝转移患者治疗中的作用。早年的研究似乎表明贝伐珠单抗可以适当提高以伊立替康为基础化疗方案的治疗反应率[54]。然而，这些研究存在入组病例数较少、对照组使用IFL方案等问题。另一方面，NO16966试验结果显示，与FOLFOX或CapeOx单纯化疗相比，从治疗反应率或肿瘤退缩来看，加入贝伐珠单抗没有带来额外的获益。因此，在潜在可切除肝转移患者的转化性治疗中，贝伐珠单抗联合两药化疗似乎并不是最好选择。然而，一项对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的III期随机对照研究的结果显示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的有效率明显高于FOLFIRI联合贝伐珠单抗组（65% vs. 53%, p=0.006）。但此项研究并不能证实，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较FOLFOXIRI方案在有效率方面有无进一步提高。
因此，对于潜在可切除肝转移，化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗（RAS基因野生型）或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗或临床研究（FOLFIRI/FOLFOX+HAI FUDR）；其次可选择FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐珠单抗。
在转化性化疗开始后2个月内应重新评估可切除性，如果肿瘤缩小，但评估仍不能手术切除，则需要继续化疗，每2个月应该再次评估。肝转移瘤成功转化的患者应尽快行手术切除，然后应用术前有效化疗方案进行辅助化疗，推荐的术前加术后化疗总时程为6个月。肝转移瘤切除后，如果治疗中心具有HAI的外科和化疗方面的经验，术后HAI加或不加全身化疗（2B）仍不失为一种治疗选择。如果转化性治疗中使用了贝伐珠单抗，那么最后一次贝伐珠单抗治疗结束和手术的间隔应该最少6周，术后6-8周方可再次使用贝伐珠单抗。如果转化性化疗6个月后肝转移瘤仍然无法转化为可切除，则进入姑息治疗阶段。
对于初始不可切除的肠癌肝转移，如果MDT评估患者肝转移瘤没有转化可能，则进入姑息治疗阶段。此时的治疗目标以延长生存时间，提高生活质量为主。治疗方案的选择主要取决于患者肿瘤负荷、体力状态、脏器功能状态、年龄、既往治疗的方式、时限以及治疗方案构成中各种药物的毒副作用谱等。在治疗开始时即应该考虑的原则包括在患者有效、稳定或出现肿瘤进展情况下可能出现的计划外更改治疗策略，以及针对出现某种特定毒副作用的治疗调整计划。
对于初始适合接受高强度治疗，且肿瘤负荷大的2类患者（ESMO分类）患者，也尽可能使用高有效率的方案，以便迅速退缩肿瘤，缓解症状，推荐FOLFIRI/FOLFOX±西妥昔单抗（RAS基因野生型）、FOLFOXIRI±贝伐珠单抗。对于肿瘤负荷不大、无临床症状的患者，推荐FOLFOX/CapeOx /FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗（RAS基因野生型）等作为初始治疗方案。如果在充分的上述初始治疗后肿瘤达到稳定或部分缓解，但仍无法切除，或者患者出现不可耐受的不良反应（如奥沙利铂的神经毒性），则可考虑给予维持治疗。若初始治疗包括贝伐珠单抗，维持治疗可考虑选择贝伐珠单抗±卡培他滨或5-FU /LV[55]。若初始治疗未包括靶向药物，维持治疗可考虑选择卡培他滨或5-FU /LV[56]。目前绝大多数维持治疗的研究结果显示维持治疗延长了PFS，而OS没有获益。维持治疗失败后应根据维持时间和不良反应等选择后续治疗方案。如果患者初始不能耐受高强度的初始治疗，建议使用输注5-FU/LV或卡培他滨，联合或不联合贝伐珠单抗进行一线治疗[57-61]。经过上述非高强度治疗后如果患者一般状况没有得到改善，应该给予最佳支持治疗。
无论是潜在可转化还是不可转化的患者，初始化疗如果无效，应根据患者接受的初始化疗方案、是否适合高强度化疗来选择后续的化疗方案。初始治疗以FOLFOX或CapeOX为基础的，后续治疗可考虑使用FOLFIRI/伊立替康±西妥昔单抗（RAS基因野生型）/贝伐单抗。初始治疗是以FOLFIRI为基础的，推荐方案如下：FOLFOX或CapeOX±贝伐珠单抗，西妥昔单抗+伊立替康，西妥昔单抗单药（不适宜与伊立替康联合者）。初始治疗采用5-FU/LV或卡培他滨者，进展后使用FOLFOX、CapeOX、FOLFIRI、伊立替康单药或伊立替康+奥沙利铂（IROX），这些方案也可以联合贝伐单抗。初始治疗为FOLFOXIRI者，推荐使用伊立替康＋西妥昔单抗或西妥昔单抗单药（RAS基因野生型）。
对于不可切除肝转移患者，在全身治疗期间还应注意有无进行局部处理的可能性。目前的证据显示，局部处理（RFA等）联合全身化疗可能较单纯全身化疗提高生存率。
8.不可切除结直肠癌肝转移原发灶处理
转移瘤不可切除的同时性晚期结直肠癌，其原发灶是否应该手术切除？目前全球的主要指南（如NCCN和ESMO指南）基本考虑原发灶是否伴有症状，主要指已经或即将出现的肠梗阻、不可控制的原发瘤出血、原发瘤穿孔、腹膜炎等，而这些症状会影响到后续的化疗，当伴有这些症状时一般要求先行切除原发灶，再来考虑全身化疗。对于这个，目前大概没有争议。
对于初诊时肠道原发瘤不伴有明显症状，暂时不会影响到后续化疗，对于该类患者是否应该切除原发灶，目前指南不推荐切除原发瘤，应该直接全身化疗，直到出现症状或者转移瘤也有机会获得手术切除时才再考虑切除原发瘤。但其实在临床上，目前则存在很大的争议，理由如下：
认为原发瘤应该切除的优点：可以防止穿孔、梗阻、出血等并发症发生，为化疗创造条件；化疗过程中一旦出现需要手术干预的原发瘤相关症状，往往需要急诊手术，由于化疗对全身情况、骨髓功能、机体免疫力等的影响，此时的急诊手术并发症和死亡率都会增高；原发瘤切除后，肿瘤负荷减少，可能增加对全身化疗等治疗的应答，带来额外的生存获益；原发瘤切除后会对患者患者的心理产生正面的影响，增强治疗的信心。
认为不应该切除原发瘤的观点：手术会延迟了全身治疗（化疗）的开始，肿瘤可能进展；手术的并发症，影响后续全身治疗的开始；手术的创伤对患者心理的负面影响；有效的全身化疗，会降低原发瘤相关并发症的危险；原发瘤切除对患者长期生存的意义未明。
由上可见，对于初诊时转移瘤不可切除、原发瘤没有明显症状的晚期结直肠癌，原发瘤是否应该切除的争论焦点在于两点：原发瘤的存在是否会增加后续治疗中出现肠道相关并发症的风险？原发瘤的切除能否带来额外的生存获益？
8.1.原发瘤的存在与化疗中肠道并发症的关系
此问题关注的焦点是原发瘤如果不切除，在接受后续的全身化疗以后，和原发瘤相关的、需要手术干预的肠道并发症会不会，比如梗阻、穿孔、出血、腹膜炎等。美国NSABP C-10试验[62]探讨了转移瘤不可切除、原发瘤无症状的mCRC，接受mFOLFOX6（5-FU/LV/奥沙利铂）+贝伐单抗做为全身治疗，观察整个过程中出现的需要外科干预的原发瘤相关并发症或因原发瘤导致的死亡（主要终点事件），结果发现86例患者中，仅有12例（14%）出现主要终点事件，低于试验预设的可接受发生率的上线25%。而63例（73.3%）则死亡或随访结束时也没有出现原发瘤相关的症状。试验认为mFOLFOX6+贝伐单抗化疗后并不增加原发瘤相关的梗阻、穿孔、出血或死亡，不必切除原发瘤。
众所周知，含贝伐单抗的化疗，会增加肿瘤穿孔、出血的风险，而NSABP C-10则证实即使被认为风险更大的这样一种化疗方案，也不会明显增加局部并发症的风险，是安全的。
类似的，来自美国纽约MSKCC[63]和Fox Chase癌症中心[64]的资料也表明，后续化疗中需要手术干预的肠道并发症的发生率分别为7%和9.8%；英国伦敦Royal Marsden医院的研究[65]则发现原发瘤切除和不切除两组患者在化疗中出现肠道并发症的机会均为13%，不切除原发瘤并不增加后续化疗中出现肠道并发症的风险。
总之，目前证据越来越多认为原发瘤的存在，并不增加后续化疗中出现肠道并发症的风险，全身化疗做为初始治疗是安全的。
8.2.原发瘤切除能否延长生存？
这是目前最有争议的焦点。由于缺乏专门针对此问题的前瞻性随机对照试验，目前所发表的均为回顾性资料，多数的研究结果提示原发瘤切除在一定程度上带来了生存获益，但这些均为回顾性分析，而且，没有交待决定手术切除或不切除的主要原因、患者的一般状况等，病例选择存在较大偏倚，这本身就会影响患者的预后；另外一个问题是，几乎所有原发瘤没有切除的患者，中位生存在5～14个月，远低于目前mCRC接受标准全身化疗后的18～20个月的中位生存[54, 66]，提示没有接受原发瘤切除的这组患者整体预后不良。而近来发表的两项系统分析[67]，在将所有历史发表文献进行荟萃分析以后，发现与全身治疗相比，原发瘤切除带来的生存获益是有限的，而且，资料不一致。因此，全球各大主要指南目前对此仍认为存有很大争议。
但是近3年来，这种情形下原发瘤切除带来生存获益的报道渐渐多了起来。2012年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会报道了来自法国的一项回顾性分析，纳入四项晚期疾病的临床研究，发现原发灶切除能显著延长总生存（HR : 0.63, 95%CI:0.53-0.75; p < 0.0001），是独立预后因素。同样，2014年1月ASCO 消化道肿瘤研讨会报道的CAIRO-3试验，也得到相似的结果，研究中其他治疗模式相同时，切除原发灶者总生存延长了10月（25对14.9个月）[68]。但遗憾的就是，这些研究中关于原发灶切除的决定都不是随机的，可能都带有研究者的选择偏倚，而且，没有交待切除的时机，是在全身治疗前还是治疗起效后。目前有全球有三项前瞻性临床试验正在进行，德国的SYNCHRONOUS试验、荷兰的CAIRO 4试验和中山大学肿瘤医院的一项308研究。
9.随访
随访是评价肿瘤治疗效果及预后的重要手段，是MDT讨论不可或缺的一环。完善的随访信息能使MDT成员及时掌握患者的预后状态，并对治疗策略进行适当的调整。同时，真实的随访资料也是总结MDT讨论效果、评价MDT水平以及科研的重要依据。
MDT制度中应明确规定随访的负责人、方式、时间间隔、随访项目等具体内容。随访应该由相对固定的人员负责，可以是医院随访部门中的专职人员，也可以是结直肠癌专科相应的工作人员。在患者诊疗过程中，MDT成员也应配合随访工作，开具相关的检查。随访员应该熟练掌握随访的方式方法，从讨论记录中获取详细的患者资料，并逐一予以登记，能动态更新随访信息，并且定期将随访统计的结果在MDT讨论时反馈到各成员。随访方式有多种，包括查看患者的门诊及住院诊疗记录、医院信息系统内保存的影像学和检验资料，发送信件、电子邮件、手机短信等或直接致电，还可以从疾病控制中心及户籍部门获取信息等。
大多数患者经过MDT讨论后，需要接受相关检查和治疗，因此近期内随访资料比较完善。结直肠癌术后复发转移多数发生在2年之内，因此推荐术后或放疗、化疗后患者每3-6个月进行1次随访，直至2年；以后每6个月进行1次，直至5年；5年以后每年随访1次。为保持影像学检查的可比性，建议患者随访时采用与治疗前一致的检查方式。由于增强的MRI对于肝脏病灶的数目和性质判断比增强CT更具有优势，因此推荐若无检查禁忌，随访期间每6个月进行1次肝脏增强MRI检查，2年后改为6-12个月1次。其余间隔时间肝脏病灶随访可采用B超或增强CT代替。若发现可疑新发病灶，可加做肝脏超声造影作为参考。原发病灶区域、腹腔其余部分可根据临床需要选择增强CT或MR或B超进行随访检查（若原发病灶位于直肠，推荐采用增强MRI进行盆腔检查）。胸部增强CT每6-12个月1次，间隔期间肺部随访可用X线检查代替。其他随访项目包括：症状询问及体格检查，CEA及CA199等肿瘤标记物检查，电子结肠镜检查等。若患者出现骨转移相关症状，可进行全身骨ECT扫描。上述影像学检查发现的可疑新发病灶性质不能判断，并且对临床策略有影响时，推荐PETCT检查，但需注意术后早期的假阳性及放化疗后、粘液腺癌、病灶过小等引起的假阴性结果。
随访过程中若发现患者出现肝脏新发病灶或其他器官转移，与患者沟通后，应再次安排MDT讨论，重新评估治疗的可能性。
参考文献（略）
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