治癌必须注意癌瘤的复杂性

英国研究人员查尔斯?斯旺顿（Charles Swanton）、詹姆斯?拉金（James Larkin）和合作者们，3月7日在《新英格兰医学杂志》报告，他们使用新一代DNA测序技术，对一个患者10厘米大的原发性肾肿瘤的9个不同位点和他的一些转移肿瘤采取样本，进行空前详细的基因序列分析。检查得到的118个突变中仅有34%出现在所有的样本里。几个突变的关键癌基因，横贯那个主要的肿瘤，但以不同的方式分布在不同的区位。预后的差异取决于他们所检测的样本取于癌的哪一部位。绘制了系统发生树，并在其一些分枝上找到了抗药性突变位点。研究明确了肿瘤是一个基因有差异的细胞集合体，不能被单次活检所查明。抗药性突变位点的出现，使靶向药物失去了曾有的疗效。但是，也有可能当靶向药物杀灭癌细胞时，癌实体中潜伏的少数具有抗突变能力的细胞或克隆替代了有遗传缺点的细胞或克隆。

 

 

治癌必须注意癌瘤的复杂性

 

乔斯林?凯瑟（Jocelyn Kaiser）

 

这些天来，癌症治疗的一大进步，是采取患者肿瘤的标本，检测它的突变，再根据肿瘤的遗传弱点，给予治疗药物。一项新的研究，指出了靶向药物治疗策略并不总是有效的一个原因。一个肿瘤的实际情况是，它的癌细胞的质地不是完全相同的，而是一个基因有差异的细胞的集合体，以致它不能被单次活检所查明。这些不同的细胞中，有些细胞可能对靶向药物具有抗药性，才使得肿瘤持续地存在或扩大。

癌症如何发展起来的，经典的看法是，由单个正常细胞积累的一些突变，促使细胞失去控制地分裂，最终形成了癌。这种细胞“克隆”成为一个相同细胞组成的癌，它也能散播种子细胞进入血流，然后在身体的其他部位扎根生长，这就是肿瘤的转移。肿瘤是由细胞单一克隆长成的设想，促使人们急于找到利用这一克隆的一个遗传缺点，来阻滞肿瘤的生长。虽然，这一策略，导致研发出了一些非常有效的药物——治疗肺癌的易瑞沙（Iressa）和治疗黑色素瘤的新药泽尔博拉夫（Zelboraf）——但是，像这些药，通常会在一、二年内失去对癌瘤曾有的疗效。出现这一状况的一个原因，可能是当靶向药物杀灭癌细胞时，癌实体中潜伏的少数具有抗突变能力的细胞或克隆，替代了有遗传缺点的细胞或克隆。

现在，英国的研究人员最终落实了这一部署，使用新一代DNA测序技术，空前详细地探查肿瘤的遗传景况。英国的伦敦癌症研究所和伦敦大学研究院研究癌症的查尔斯?斯旺顿（Charles Swanton）、位于伦敦的皇家马斯敦医院的詹姆斯?拉金（James Larkin）和合作者们，从一个患者的10厘米大的原发性肾肿瘤的9个不同位点和这个患者的一些转移肿瘤中采取样本。

研究人员然后把这些活检样本通过一系列的基因组检测，包括每一个样本的所有蛋白质-编码基因的序列测定。 研究人员发现这个患者的那些肿瘤中，有着数量巨大的变异。他们检查得到的118个突变中，仅有34%出现在所有的样本里。几个突变的关键癌基因，横贯那个主要的肿瘤，但以不同的方式分布在不同的区位。研究人员检测发现，那些癌中的基因处在活跃的状态——这些所谓的基因表达标签，被认为是可用于推测肾病患者预后的差或好——预后的差异取决于他们检测癌的哪一部位。 

该团队，然后绘出了如何从一个单克隆演变为各种不同的克隆的系统发生树。斯旺顿说，好消息是，这一分析显示了作为癌瘤持续演化树“主干”中的一些突变，它们就是患者的全部癌细胞中存在的那些脆弱的位点。因此，针对这些突变位点的药物，即使是非常异质的肿瘤也应是有效的——这就可以解释易瑞沙和泽尔博拉夫初期应用的有效性。然而，斯旺顿认为，在系统发生树一些分枝上已经存在的抗药性突变，可能最终阻止药物发挥作用。他的团队，今天在《新英格兰医学杂志》报告了这些结果。

旧金山加州大学研究癌瘤进化的卡罗?梅利（Carlo Maley）告诫，这个研究的规模太小，英国的团队检测了仅仅4个患者的肿瘤，而且只有2个患者的资料是详细的。他说，尽管如此，这一研究“强烈地提示，应该预计到肿瘤内部的异质性。”梅利说：“该研究发出了一个高水平的声音，以及大家正在做的工作存在着不可知因素。”斯旺顿认为，作为研究人员开发新的癌症疗法的研究底线，他们应该意识到，单一活检可能会引起误诊：“我们必须思考关于能更深度地分析肿瘤基因的测序方法。”