通过减少大脑内过度抑制可增强记忆功能

2014-06-17 05:38:31

宾夕法尼亚州立大学生物系研究人员发现星形胶质细胞中高浓度的GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。

　　日前，由宾夕法尼亚州立大学生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陈功博士带领的研究团队，发现星形胶质细胞中高浓度的GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。相关文章发表于2014年6月13日的《自然-通讯》杂志上。

　　近年来失败的临床试验多以淀粉样蛋白作为靶向分子而设计药物。淀粉样蛋白在大脑中形成老年斑，毒杀大脑内神经细胞,现已成为诊断阿尔茨海默氏症的公认标准之一。然而从源头上减少淀粉样蛋白并不能有效地治疗老年痴呆症,需要新思路。“目前，我们实验室和国际上许多其他研究组的研究方向开始转向寻找新的药物靶点，开发诊断和治疗阿尔兹海默病的新方法”，陈功教授解释到。

　　“最近我们发现，在死于阿尔茨海默氏症的患者大脑中，有异常高浓度的一种抑制性神经递质，”陈教授说。他领导的研究小组发现，神经递质GABA(γ-氨基丁酸)在大脑海马齿状回的应激性星形胶质细胞里有大量聚集。海马齿状回是大脑的核心区域，是通往海马的门户，与大脑学习和记忆密切相关。在健康大脑中，正常星形胶质细胞具有支持神经元并连接大脑血管的功能。“我们的研究表明，阿尔茨海默氏症患者的应激性星形胶质细胞中有着高浓度的GABA，可能是一种新型的生物标志物。我们希望通过进一步的研究，使这一发现能成为阿尔茨海默病的新的诊断工具和进行针对性治疗的新靶点”，陈教授说。

　　陈功教授的博士后组员吴政博士开发了一种新的实验分析方法来评价正常小鼠和阿尔茨海默病转基因模型小鼠(AD 小鼠)大脑中神经递质浓度的差异。"我们对AD 小鼠的研究显示，海马内高浓度的GABA 与其学习记忆障碍有明确关联，"陈功教授说。他的实验室发现星形胶质细胞中高浓度的 GABA是通过其特有的GABA转运体进行释放，导致海马齿状回神经元受到过度的 GABA 抑制作用，从而不能像正常神经细胞一样发放动作电位。而神经细胞发放正常的动作电位，是学习记忆的重要基础。因此,星形胶质细胞特异性GABA转运体也是该研究中发现的新型药物靶点。

　　"更重要的是,我们通过抑制星形胶质细胞的 GABA 转运体，减少应激性星形胶质细胞的GABA 释放，从而降低AD小鼠脑内的GABA抑制，结果发现AD小鼠的记忆能力增强了。这个结果令我们非常兴奋和鼓舞，因为这或许可以解释为什么以往那些只针对淀粉样蛋白的药物临床试验都以失败而告终。一种可能的解释是，虽然这些药物可以有效地减少淀粉样蛋白的沉积，但淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默氏症的诱因，却不一定是终极原因。其触发的一系列下游信号通路的改变，如我们发现的过度GABA 抑制，并不能通过简单的降低淀粉样蛋白而改善。我们认为减少老年痴呆症患者大脑海马内的过度抑制，可能会是一种新型疗法。最终的成功治疗老年痴呆症的方案可能是一种同时作用于几个靶点的鸡尾酒疗法",陈教授总结说。

　　除了陈功教授，该研究团队还包括来自宾夕法尼亚州立大学的博士后吴政，博士研究生郭梓园和来自埃默里大学的Marla Gearing.(来源：生物帮)

　　原文摘要：

Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model

Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing & Gong Chen

　　Amyloid plaques and tau tangles are common pathological hallmarks for Alzheimer’s disease (AD); however, reducing Aβ production failed to relieve the symptoms of AD patients. Here we report a high GABA (γ-aminobutyric acid) content in reactive astrocytes in the dentate gyrus (DG) of a mouse model for AD (5xFAD) that results in increased tonic inhibition and memory deficit. We also confirm in human AD patient brains that dentate astrocytes have a high GABA content, suggesting that high astrocytic GABA level may be a novel biomarker and a potential diagnostic tool for AD. The excessive GABA in 5xFAD astrocytes is released through an astrocyte-specific GABA transporter GAT3/4, and significantly enhances tonic GABA inhibition in dentate granule cells. importantly, reducing tonic inhibition in 5xFAD mice rescues the impairment of long-term potentiation (LTP) and memory deficit. Thus, reducing tonic GABA inhibition in the DG may lead to a novel therapy for AD.