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在很多针对癌症治疗的临床试验中，最后都因癌细胞产生耐药性而以失败告终。这让前期的努力投入付诸东流。
近日，发表在《Nature Metabolism》上的一篇研究中，来自加拿大多伦多大学分子遗传学教授Jason Moffat领导的研究团队发现，癌细胞可以调整其新陈代谢，从而克服那些重点以靶向脂质的癌症疗法。
研究第一作者、多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心的助理研究员Michael Aregger说：“几项临床试验都失败了，因为新陈代谢是癌细胞获得耐药性的一个适应性过程。但如果能知道细胞是如何适应干扰的，也许我们可以更具体地针对它们，以避免其产生抗性。”
这项研究首次调查了癌细胞在适应关键营养物质，如构成细胞外膜的脂肪分子（或脂质）缺乏时的变化。
研究发现，当癌细胞无法制造自己的脂质时，它们就会从自身环境中吞噬脂质，以确保这些必需物质的稳定供应。此外，脂质还充当细胞间通讯的燃料和化学信号。
对于那些试图通过减少脂肪储备来靶向癌细胞的制药商来说，癌细胞代谢的转变可能是个坏消息。特别是那些参与脂质合成早期阶段的脂肪酸合成酶FASN抑制药物的临床试验。
脂肪酸是较大脂质分子的前体，由于FASN水平升高，在许多癌症中脂肪酸的产量增加，而高水平的FASN也与患者预后不良有关。
该研究表明，FASN抑制剂的效力可能是短暂的，因为癌细胞会找到另一种获取脂质的途径。
研究共同通讯作者、多伦多大学Donnelly细胞和生物分子研究中心博士生Brenda J. Andrews说：“由于FASN在许多癌症中上调，脂肪酸合成是最有希望靶向的代谢途径之一。考虑到代谢过程有很大的可塑性，我们想要确定和预测癌细胞可能克服脂质合成抑制的方式。”
图片来源：Nature Metabolism
为了阻止脂肪酸合成，研究人员使用了一种去除FASN编码基因的人类细胞系。利用基因编辑工具CRISPR，他们从这些细胞中逐个删除了大约18000个人类基因，以找到那些可以弥补脂质产生停止的基因。这种功能关系也被称为“遗传相互作用”。
该研究共同第一作者、明尼苏达双子城Myers实验室的博士后研究员Maximilian Billmann进行的数据分析显示，当细胞缺乏脂肪时，数百个基因变得至关重要。它们的蛋白质产物聚集在那些为人所熟知的代谢途径中，细胞通过这些途径从周围环境中摄取膳食胆固醇和其他脂质。
自从半个世纪前细胞如何摄取胆固醇被发现以来，它已经被写进了教科书。该发现还获得了诺贝尔奖，并激发了他汀类等轰动一时的药物。
但这项新的研究发现，这一过程的一个组成部分一直被忽视了。该编码基因被称为C12orf49，因为它位于12号染色体。现在，研究人员将该基因重新命名为LUR1，以表示脂质摄取调节因子1，并表明它有助于启动一组直接参与脂质输入的基因。
图片来源：Nature Metabolism
Aregger说：“我们确定了这个过程的一个新组成部分，这对我们来说是一个巨大的惊喜，我们原以为自己对这个过程了如指掌。这么看来，它确实突出了全局基因相互作用的力量，使我们能以完全公正的方式确定一个新的脂质摄取参与者。”
巧的是，《Nature Metabolism》同期还有一篇研究，来自纽约和阿姆斯特丹的两个独立研究团队也将C12orf49与脂质代谢联系起来，进一步支持了多伦多大学研究团队的发现。
抑制LUR1或其他脂质输入成分，再结合FASN或可以更有效的癌症治疗。这种联合疗法被认为不太容易出现耐药性，因为细胞必须同时克服两个障碍，即阻断脂质产生和输入，突破这两个障碍的可能性较低。
Lawson说：“我们研究的治疗背景是，除了针对脂质合成外，还应该针对脂质摄取，我们的工作强调了一些可能是候选基因的特定基因。”
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-020-0211-z
https://www.nature.com/articles/s42255-020-0206-9
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