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肠道是最大的细胞生态系统，帮助机体从环境中获取营养物质。哺乳动物的肠道包括小肠、大肠和直肠，而大量工作都是在小肠内进行的。在与外部世界的不断接触中，小肠既是威胁生命的病原体和毒素的入口，又是吸收维持生命营养物质的场所。为了应对复杂和不断变化的环境，小肠“来者不拒”，既要平衡营养吸收，又要兼顾宿主防御功能。而且，是真正的“007”工作制（0点到次日0点，一周7天不休息）。
对于食肉动物和食草动物还好，它们的消化系统组织不同，都已经适应各自特殊的饮食结构；而对于具有最复杂系统的杂食动物，小肠的复杂工作是如何运作的？
北京时间3月19日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自美国耶鲁大学和霍华德休斯医学研究所（HHMI）领导的研究团队阐述了肠道免疫系统在这些关键过程中的核心作用：不仅要抵御病原体，还得调节摄入的营养物质。没想到吧！免疫系统与营养的关系竟是如此密切。这项研究为理解这种相互作用是如何运作的奠定了基础，也为开发对抗代肥胖症和糖尿病等谢性疾病带来了新的可能。
也就是说，对于杂食动物来说，小肠平衡营养吸收和宿主防御功能这两项工作是异常艰巨的，因为饮食在每天、每个季节和发育的时间尺度上都会发生变化。这种多样化饮食与食肉动物和食草动物形成了鲜明的对比。尽管杂食者的胃肠道组织中已经进化出固定形态的适应性，以促进限制性饮食中营养物质的有效吸收，但终其一生仍要不断适应来自不同食物源的变化，包括与摄入的毒素、肠道病原体和共生微生物的相遇。因此，杂食性的生活方式不得不让胃肠道动态适应这些变化。
在这项研究中，研究人员研究了参与常量营养素消化和吸收的酶和转运体是如何随饮食而调节的。它们设计了仅在蛋白质和碳水化合物的比例上不同的特殊动物饮食，并评估了给小鼠喂食这些饮食后胃肠道的基因表达变化以及全身的代谢情况。
此前关于肠道防御寄生虫和微生物病原体的研究表明，肠上皮细胞和淋巴细胞之间的相互作用协调组织对肠道感染的反应。基于这些发现，研究人员推测营养物质处理机制的调节可能涉及组织驻留淋巴细胞和肠上皮细胞之间的协调。此外，还有研究显示，肠上皮细胞的重塑发生在对某些感染的反应期间，这也可能是其适应不同营养物质的基础。
研究人员发现，喂食高碳水化合物饮食的小鼠表现出特殊的肠上皮细胞亚群的频率变化。这表明，在肠细胞内存在着功能特化，碳水化合物转录诱导了肠上皮重塑。用高碳水化合物饮食喂食小鼠仅5天后，上皮重塑就迅速发生。出乎意料的是，这一过程涉及一组特定的免疫细胞γδT细胞。γδT细胞是一种富集在屏障表面的淋巴细胞群，具有抗感染和抗肿瘤作用，以防御宿主屏障而闻名，但其生物学机制仍然鲜为人知。
研究人员还发现，被称为白细胞介素-22 （IL-22）的特异性免疫系统信号分子，在抵抗细菌病原体（例如引起食物中毒的病原体）中发挥着关键作用。当存在病原体时，IL-22似乎也阻止了消化系统中某些营养物质的吸收。
在一系列实验中，研究人员发现，γδT细胞可以抑制小鼠中IL-22的表达，并使上皮细胞激活消化酶和营养转运蛋白。
这项新研究证明了肠道淋巴细胞在调节组织对膳食营养反应中的作用，并表明淋巴细胞-上皮回路和上皮重塑代表了肠道适应环境变化的一般特征。通过在细胞和分子水平上将营养和屏障功能联系起来，这些适应性使得这个复杂的组织能够调整营养吸收和宿主防御之间的平衡，以应对环境变化。
此外，由于细菌感染会导致IL-22的表达并抑制营养的吸收，因此该研究结果也为某些不发达地区人口营养不良提供了新见解。此外，这项研究也为开发对抗肥胖症和糖尿病等高发代谢疾病提供了新途径。
论文链接：
https://science.sciencemag.org/content/371/6535/eaba8310
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