引言 — 在美国，每年约有53,070例患者发生胰腺外分泌癌，由于该病的侵袭性特点，且患者就诊时多已处于疾病相对进展阶段，导致大部分患者死于该病[1]。这些肿瘤中大多数(85%)为起源于导管上皮的腺癌。 (参见“胰腺外分泌肿瘤的病理学”)
手术切除是治愈胰腺外分泌癌的唯一有效手段。然而，仅15%-20%的患者在初始诊断时为可切除肿瘤；大多数患者已有局部进展期或转移性癌。有局部进展期且无法切除病变的患者，中位生存期为8-12个月，而发生转移患者的中位生存期只有3-6个月。
本文将总结化疗在转移性胰腺癌治疗中的使用。而局部进展期胰腺癌患者的多学科治疗、缓解症状的具体方法，以及转移性胰岛细胞(内分泌)肿瘤患者的处理，将单独讨论。 (参见“非转移性局部晚期不可切除及临界可切除的胰腺外分泌癌的初始化疗和放疗”和“局部晚期或转移性胰腺外分泌癌患者的支持治疗”和“超声内镜引导下腹腔神经丛和神经节的介入治疗”和“分化良好的转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤：表现、预后、成像及生化监测”)
治疗终点 — 由于胰腺癌原发灶处发生特征性的促结缔组织增生反应和炎症反应，用于确定对治疗的客观缓解的传统二维和一维肿瘤测量方法，通常不能充分评估胰腺癌的原发灶[2]。尽管如此，在胰腺癌的单药化疗试验中，通常仍使用客观缓解作为主要终点。与评估胰腺癌的原发肿瘤相比，这一终点在评估肝脏和其他部位的转移性病灶时可能更准确。
许多试验都允许纳入局部进展期的胰腺癌患者和胰腺癌发生转移的患者，这可能导致对治疗缓解率的低估。由于如此多的胰腺癌患者出现疼痛和抑郁，更近期的试验纳入了生存质量(quality of life, QOL)的终点[3-6]。此外，研究者日益强调将“临床获益”和生存期作为评价治疗有效性的更准确决定因素[7]。
临床获益缓解率 — 一项关于吉西他滨用于使用氟尿嘧啶(fluorouracil, FU)难治的患者的Ⅱ期研究提示，治疗无客观缓解的患者，通常在症状(即疼痛、体重减轻)和体能状态方面有所改善[8]。从治疗中获得临床益处的患者比例，几乎是对治疗有客观抗肿瘤缓解的患者比例的3倍(27% vs 11%)。这项研究使吉西他滨作为单药获批用于转移性胰腺癌的治疗，并且通过将症状控制确定为评估该病治疗的一个有益终点，改变了用于评估有效性的模式。这些数据将在下文作更详细的讨论。 (参见下文‘吉西他滨’)
CA19-9水平 — 在许多纳入接受针对进展期疾病化疗的患者的研究中，都存在患者的生存持续时间与肿瘤标志物糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9,又称肿瘤抗原19-9)水平下降之间的相关性[9-14]。尚不清楚能够最好地预测结局改善的标志物降低幅度(任何降低、降低幅度>50%、降低幅度>75%，以及降低幅度>89%)。
然而，其他研究者对血清CA19-9的降低幅度是否可作为接受进展期胰腺癌化疗患者生存期的一种可靠标志指标，提出了疑问。例如，一项病例系列研究纳入175例患者，这些患者在接受吉西他滨单药治疗或吉西他滨+卡培他滨方案治疗的过程中都可进行肿瘤标志物缓解的评估，结果发现，在治疗的第1个8周后，CA19-9水平早期降低50%或以上的患者与降低程度较少的患者相比，前者的生存期并未显著延长(中位生存期：10.1个月 vs 8.6个月)[15]。
评估CA19-9水平的时间周期较短(治疗8周后)可能促进了这些阴性结果。对于经化疗达到完全缓解的患者，肿瘤标志物的正常化是一个逐渐的过程，估计的半衰期为15-33日[11]。
2006年，美国临床肿瘤学会(American Societyof Clinical Oncology, ASCO)召集的胃肠道癌肿瘤标志物专家组得出结论认为，现有数据不足以推荐将血清CA19-9水平单独用于监测患者的治疗反应[16]。该专家组推荐，对于进展期胰腺癌患者，可在治疗开始时检测CA19-9水平，随后在治疗期间每1-3个月检测1次。若根据CA19-9的水平升高而怀疑出现疾病进展，则应通过放射影像学检查确认。
CA19-9的表达需要存在Lewis血型抗原(一种糖基转移酶)。对于Lewis阴性表型(估计占人群的5%-10%)的个体，CA19-9水平并不是一种有用的肿瘤标志物。
化疗对生存的影响将在下文讨论。 (参见下文‘FU联合治疗方案 vs 支持治疗’)
单药化疗 — 单药治疗一直是治疗转移性胰腺癌的主要方法。然而，在有效的单药中，没有一种药物的客观缓解率一致地超过10%，或中位生存期一致地超过6-7个月。
尚不清楚胰腺癌对细胞毒性化疗相对耐药的原因。一种假说认为，抑制p16蛋白功能的失活突变(在胰腺癌中发生率超过90%)，可解除对视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)肿瘤抑制基因的转录抑制；RB的过表达可能使肿瘤细胞逃避化疗诱导的细胞凋亡[17]。 (参见“胰腺外分泌腺癌的分子发病机制”，关于‘抑癌基因’一节)
吉西他滨 — 对于不适宜接受更强的一线化疗方案的转移性胰腺癌患者(例如，体能状态评分不为0或1分的患者(表 1))，我们建议使用吉西他滨单药治疗。
吉西他滨是一种核苷类似物，其结构类似于阿糖胞苷。初步研究表明，对化疗初治患者使用吉西他滨单药治疗(静脉给药，一次800mg/m2，每周1次，连续3周，以4周为1个周期)，客观缓解率较低(6%-11%)[18,19]。
然而，如上文所讨论，在缺乏客观缓解的患者中，也已观察到临床获益。在一项关键的吉西他滨Ⅱ期研究中(表 2)，“临床获益”是指疼痛、体能状态或体重有改善，而无其他任何因素的恶化[8]。尽管肿瘤可测量的患者的客观缓解率仅为11%，但观察到27%的患者有临床获益。 (参见上文‘临床获益缓解率’)
根据这些数据，一项随访试验使用临床获益缓解作为主要终点，该试验纳入126例未经治疗的局部进展期或转移性胰腺癌患者，并随机分配至FU治疗组(一周600mg/m2)或吉西他滨治疗组(使用与上述Ⅱ期试验相同的方案)[20]。
尽管未在任何一组中观察到确定的客观缓解，但吉西他滨组有显著更好的临床获益缓解(24% vs 5%)、中位生存期(5.6个月 vs 4.4个月)和1年生存率(18% vs 2%)，而3或4级中性粒细胞减少的发生率更高(23% vs 5%)。有人批评该项研究未能使用经前瞻性验证的QOL评价工具，并且对评估为“临床获益”的患者并未使用盲法对治疗方法进行分配。但事实上，后来对一项吉西他滨单药治疗或联用贝伐珠单抗治疗的随机试验中纳入患者的分析，得出结论认为进展期胰腺癌患者中，采用吉西他滨治疗缓解的患者的健康相关QOL并无明显改善[21]。
尽管如此，基于“临床获益”和生存的显著改善，吉西他滨已被批准用于转移性胰腺癌的一线治疗。
固定剂量速率输注 — 并未显示吉西他滨以固定剂量-速率输注的方式给药能带来显著的生存获益，反而其毒性增加。因此，与吉西他滨给药的标准方法相比，并不优先推荐使用这种给药方法。
尚无证据证明，将吉西他滨的剂量强度增加至每周1000mg/m2以上、输注给药持续30分钟，能够增加其抗肿瘤作用[22]。然而，输注时间较长似乎具有药物代谢动力学方面的优势。吉西他滨在细胞内被脱氧胞苷激酶活化为吉西他滨三磷酸盐(活性代谢物)，这种活化过程在输注速率约为每分钟10mg/m2时达到饱和[23,24]。采用“固定剂量速率输注”(即以每分钟固定的速率给药并持续较长时间)，人体对该药的最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)要高得多(输注4800mg/m2，持续480分钟)[25,26]。
一项Ⅱ期随机研究提示这种给药方法的益处，该研究纳入67例进展期胰腺癌患者，并将其随机分配到两个剂量强化吉西他滨组，一组以固定剂量速率输注(一次1500mg/m2，持续150分钟)，另一组一次2200mg/m2，持续输注标准的30分钟[27]。固定剂量速率输注组患者的外周血单个核细胞内吉西他滨三磷酸盐的水平明显较高(398mmol/L vs 188mmol/L)，中位生存期显著延长(8个月 vs 5个月)，且1年存活率显著提高(29% vs 2%)。
不过，一项美国组间研究未能证实固定剂量速率输注方案的益处，该研究纳入832例进展期胰腺癌患者，并将其随机分配至标准剂量吉西他滨组(每周1000mg/m2，输注持续30分钟；前8周连续给药7周，随后每4周连续给药3周)，或固定剂量速率吉西他滨组(每周1500mg/m2，输注持续150分钟；每4周连续给药3周)，第3组方案是固定剂量速率给予吉西他滨+奥沙利铂[28]。
固定剂量速率组与标准的吉西他滨单药治疗组相比，前者并没有明显的缓解率差异(分别为10% vs 5%)，且中位生存期也只有改善的趋势[6.2 vs 4.9个月，风险比(hazard ratio, HR) 0.83，P=0.05]。有人认为，得到这些阴性结果的部分原因是个体间和个体内的细胞内吉西他滨三磷酸盐累积有显著的差异性[29]。 (参见下文‘吉西他滨联合化疗方案’)
氟尿嘧啶 — 氟尿嘧啶(FU)自上世纪50年代以来得到了广泛研究，但不同研究中的客观缓解率存在很大差别(0-67%)[30]。然而，当代研究纳入进展期胰腺癌的患者，使用补充亚叶酸的FU进行治疗；结果提示，无论是使用静脉输注方案还是快速静脉注射给药方案，缓解率都非常低(0-9%)，中位生存期范围为2.5-6个月[31-33]。
卡培他滨 — 卡培他滨是一种经过合理设计的口服氟嘧啶，其能通过肠壁被可靠地完整吸收，然后经过3个连续的酶促反应转化为FU。最终必需的酶，即胸苷磷酸化酶，在肿瘤组织中的表达水平一致地高于正常组织，因此为该药的选择性和耐受性的提高提供了基础[34]。
一项研究纳入42例化疗初治的进展期胰腺癌患者，显示了卡培他滨单药治疗(口服，一次1250mg/m2，一日2次，每21日的前14日给予)的有效性[35]。虽然只有3例患者(7%)达到客观缓解，但临床获益率为24%。治疗耐受性良好，3级手足综合征(又称肢端红斑或掌跖感觉丧失性红斑)、恶心和腹泻的发生率分别为17%、10%和12%。 (参见“全身性化疗相关输液反应”)
替吉奥 — 对于不适合接受更高强度一线用药方案以及更偏好口服用药方案便利性的患者，如果能使用替吉奥(S-1)，替吉奥的单药治疗可作为吉西他滨单药治疗的合理替代方案。
替吉奥是一种口服氟嘧啶，包含3种不同的药物：替加氟(四氢呋喃氟尿嘧啶)、吉美嘧啶[5-氯-2,4-二氢吡啶，是一种二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)的强效抑制剂]和奥替拉西(氧嗪酸钾，抑制肠道中FU的磷酸化，认为FU在肠道的磷酸化是引起治疗相关性腹泻的原因)。该药已在日本被批准用于胃癌的辅助治疗，在欧洲被批准用于进展期胃癌治疗；但在美国尚不可用。
Ⅲ期的GEST试验纳入834例局部进展期(202例)或转移性胰腺癌(630例)且ECOG体能状态评分为0或1分的患者，对替吉奥治疗方案(每日80-120mg，每42日为1个周期，每周期第1-28日给药)与吉西他滨单药治疗方案(一次1000mg/m2，每28日为1个周期，每周期第1、8和15日给药)或替吉奥+吉西他滨方案进行了直接对比(表 3)[36]。以总体生存期为主要终点，发现替吉奥单药治疗结果不劣于吉西他滨单药治疗(中位生存期：9.7个月 vs 8.8个月)，并且替吉奥组的客观缓解率显著高于吉西他滨组(21% vs 13%)。吉西他滨组患者的3或4级血液系统毒性的发生率较高，但两组患者的严重非血液系统毒性的发生率都较低。
联合治疗组与吉西他滨单药治疗组的比较将在下文讨论。 (参见下文‘吉西他滨+替吉奥’)
蒽环类药物 — 蒽环类药物对进展期胰腺癌的作用有限。在一项胃肠道肿瘤研究组(Gastrointestinal Tumor Study Group, GITSG)研究中，15例化疗初治患者中有2例达到客观缓解，而接受过治疗的10例患者中没有1例达到客观缓解[37]。一项EORTC研究纳入41例接受表柔比星治疗的进展期疾病患者，结果显示其客观缓解率为24%，但中位生存期仅3个月[38]。
链佐星和异环磷酰胺 — 链佐星对胰腺导管腺癌的作用有限。对早期研究进行的一项病例系列研究中，27例患者仅有3例(11%)经单药治疗达到客观缓解[30]。异环磷酰胺单药治疗的作用也有限；两项Ⅱ期研究中，客观缓解率仅为7%和10%，中位生存期只有3个月或更短[39,40]。
紫杉烷类 — 紫杉烷类作为单药治疗对进展期胰腺癌的益处有限。在一项Ⅱ期研究中，33例进展期胰腺癌患者接受多西他赛单药治疗联合粒细胞集落刺激因子支持治疗，客观缓解率只有6%，但治疗结果提示该治疗方案有稳定疾病的作用，因为1年生存率为36%[41]。另一项研究纳入40例接受多西他赛单药治疗(一次100mg/m2，每3周1次)的进展期患者，客观缓解率为15%，且观察到另有38%的患者病情稳定[42]。其他研究报道，多西他赛单药治疗的获益很低或无获益[43,44]。
一项关于紫杉醇单药治疗的研究纳入39例胰腺癌患者；其客观缓解率为8%，中位生存期为5个月[45]。紫杉烷类与吉西他滨联合可能更有效。 (参见下文‘吉西他滨+一种紫杉烷类’)
喜树碱类 — 喜树碱类(如拓扑替康和伊立替康)对进展期胰腺癌的作用有限，其客观缓解率为0-29%，中位生存期为4-6.5个月[46-48]。
联合化疗方案 — 除了极少数情况外，对于进展期胰腺癌患者，采用多药联合方案的缓解率较高，但没有明显的生存益处。
较早的以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案 — 尽管一些研究发现此方案的客观缓解率更高，但随机试验并不支持FU为基础的联合方案与FU单独用药相比有生存益处[20,49-58]。比如：
●一项试验纳入385例患者，随机分配至FU单药治疗组、FU+多柔比星治疗组或FU+多柔比星+丝裂霉素(FAM)治疗组；结果发现，3种方案在客观缓解率和中位生存期方面均无差异；所有患者的中位生存期为5.5个月[51]。
●另一项试验也得到了相似的结果，该试验纳入187例进展期胰腺癌患者，并随机分配至FU单药治疗组、FU+多柔比星+顺铂治疗组或FU+环磷酰胺+甲氨蝶呤+长春新碱+丝裂霉素治疗组[52]。同样，结果显示所有联合治疗方案都未能获得优于FU单药治疗的益处。
FU联合治疗方案 vs 支持治疗 — 考虑到化疗治疗进展期胰腺癌的客观缓解率相对较低，并且缺乏证明有明确生存益处的试验，有理由质疑化疗是否对生存有影响。由于以上考虑，数项试验和2项meta分析[59,60]比较了较早的FU为基础的联合化疗方案和仅采用支持治疗。Cochrane meta分析[60]纳入8项1974年-2001年间进行的针对进展期胰腺癌、比较化疗和仅采用支持治疗的前瞻性随机试验[49,50,53,61-65]，结果发现，化疗显著改善了1年生存率(分别为58% vs 0)。
FOLFIRINOX方案 — (表 4)对于ECOG体能状态评分良好(0或1分(表 3))且血清总胆红素水平小于正常范围上限(upper limit of normal, ULN)1.5倍的转移性胰腺癌患者，我们建议将FOLFIRINOX方案(奥沙利铂+亚叶酸+伊立替康+氟尿嘧啶)作为一线治疗方案，而不是吉西他滨单药方案或吉西他滨为基础的两药方案。
更新的方案为补充亚叶酸的FU+伊立替康和/或奥沙利铂(这两种药物都对转移性结肠直肠癌有很高的活性)，显示这类方案对进展期胰腺癌有前景[66-68]。
一项随机Ⅱ期研究纳入176例先前未经治疗的转移性胰腺癌患者，其最早提示短期输注FU、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康(FOLFIRINOX)的方案优于吉西他滨单药治疗方案[69]。FOLFIRINOX方案的客观缓解率更高(39% vs 吉西他滨单药治疗的11%)且毒性为可处理。
这项研究后来扩展成为一项Ⅲ期试验(即ACCORD 11试验)，纳入总共342例化疗初治的转移性胰腺癌患者，他们的体能状态评分为0或1分(表 3)且血清胆红素小于ULN的1.5倍，这些患者被随机分配至吉西他滨单药治疗组(每周1000mg/m2，连续7周，休息1周后，以4周为1个周期，每个周期的前3周每周给药)或FOLFIRINOX组[70]。FOLFIRINOX方案详见表4(表 4)。 (参见“胰腺癌的治疗方案”)
此项试验在募集仅250例患者后即结束，因为经过预先计划的中期分析显示，此时已达到试验的主要终点(总体生存期改善)。FOLFIRINOX方案的客观缓解率显著高于吉西他滨单药治疗组(32% vs 9%)，且无进展生存期(progression-free survival, PFS)(6.4个月 vs 3.3个月)和总体生存期(11.1个月 vs 6.8个月)也显著优于吉西他滨单药组。
FOLFIRINOX组的治疗相关毒性也明显比吉西他滨单药组严重，包括3或4级的中性粒细胞减少(46% vs 21%)、发热性中性粒细胞减少(5.4% vs 1.2%)、血小板减少(9.1% vs 3.6%)、感觉性神经病(9% vs 0)、呕吐(15% vs 8%)、乏力(23% vs 18%)，以及腹泻(13% vs 2%)。然而，尽管FOLFIRINOX治疗方案比吉西他滨单药治疗方案的毒性更强，但与吉西他滨单药治疗相比，前者也能显著地改善患者的总体健康状态[71]。此外，与吉西他滨单药治疗组相比，FOLFIRINOX组患者发生QOF评分恶化大于等于20分的所需时间也明显更长[QOF评分内容包括：总体健康状态、身体机能、角色功能、社会功能和认知功能，以及6种症状(乏力、恶心/呕吐、疼痛、呼吸困难、厌食和便秘)]。
目前没有关于感染(包括治疗中并发胆囊炎)发生率的信息。然而，该试验纳入的患者中，仅有约1/3在胰头处有肿瘤病灶，因此与主要为胰头病变的其他患者人群相比，有胆道支架置入的患者数量有限。
尚不清楚伊立替康对FOLFIRINOX方案的有效性贡献作用。一项Ⅱ期研究纳入30例局部进展期或转移性胰腺癌患者，给予短期FU+亚叶酸+奥沙利铂(FOLFOX6，(表 5))输注，报道的缓解率相近[67]。该研究中有8例患者(27%)达到部分缓解，但PFS和总生存期的中位数仅分别为4个月和7.5个月。
然而，这些研究结果证实，对于体能状态较好且血清胆红素水平正常的转移性胰腺癌患者，FOLFIRINOX方案为优先选择。
吉西他滨联合化疗方案 — 已将吉西他滨与多种其他有作用的细胞毒性药物联用，包括纳米微粒型白蛋白结合型紫杉醇(nabpaclitaxel)、FU、顺铂、多西他赛、奥沙利铂和伊立替康。吉西他滨+厄洛替尼方案将在下文进行讨论。 (参见下文‘针对表皮生长因子受体的靶向治疗方法’)
尽管已进行了大量的随机试验，但很少有试验显示吉西他滨联合其他药物的方案与吉西他滨单药使用相比有益处；最好地证实联合治疗的优势的方案为纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇+吉西他滨。然而，考虑到ACCORD-11试验结果显示FOLFIRINOX方案优于吉西他滨单药治疗，目前根据现有数据仍难以得出如下结论：吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇是进展期胰腺癌一线治疗的新参考标准方案。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
对于ECOG体能状态良好(0或者1分(表 3))、血清总胆红素水平小于1.5倍ULN且能够耐受高强度治疗的转移性胰腺癌患者，我们建议选用FOLFIRINOX方案，而不是吉西他滨为基础的两药方案。而对于愿意牺牲部分生存期益处来换取毒性更小方案的患者，吉西他滨+纳米微粒白蛋白结合型紫杉醇方案或吉西他滨+卡培他滨方案，是FOLFIRINOX方案的可接受替代方案。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
吉西他滨+一种紫杉烷类 — 吉西他滨+多西他赛治疗的Ⅱ期研究显示，这种方案的缓解率良好且耐受较好[72-77]。但有一个例外是一项病例系列研究中，18例接受吉西他滨(一次1000mg/m2，第1日和第8日给予)+多西他赛(一次70mg/m2，每3周1次)治疗的患者中，只观察到了1例患者达到部分缓解，且在超过一半的患者中都出现了治疗并发的3级乏力[78]。一项Ⅲ期试验尚未完成。
吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇 — 吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫杉醇方案，是FOLFIRINOX方案的一种可接受替代方案。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
一项Ⅰ/Ⅱ期研究纳入67例先前未经治疗的转移性胰腺癌患者，最早提示吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇方案的治疗有效性[79]。在44例接受最大可耐受剂量治疗的患者中(每28日为1个周期，在第1、8、15日先给予蛋白结合型紫衫醇125mg/m2，再给予吉西他滨1000mg/m2)，缓解率为48%，中位生存期为12.2个月。在该剂量下，3或4级的毒性作用包括乏力(27%)、神经病变(20%)和中性粒细胞减少(49%)。
一项多国的MPACT试验纳入861例先前未经治疗的转移性胰腺腺癌患者，结果显示，给予纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇(125mg/m2)后使用吉西他滨(1000mg/m2，每28日的第1、8和15日给予)，优于吉西他滨单药治疗(一次1000mg/m2，每周1次，连续7周，然后每4周的第1、8和15日给予)[80]。联合治疗方案与单药方案相比，前者的客观缓解率明显更高(23% vs 7%)，中位总生存期明显更长(8.5 vs 6.7个月)且PFS也明显更长(5.5个月 vs 3.7个月)。联合治疗方案更常见的3或4级不良事件包括中性粒细胞减少(38% vs 27%)、发热性中性粒细胞减少(3% vs 1%)、乏力(17% vs 7%)、腹泻(6% vs 1%)和神经病变(17% vs 1%)。更长时间的随访，发现在纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇/吉西他滨组有一些长期存活者(超过3年)[81]。
2013年9月，纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇+吉西他滨方案在美国被批准为转移性胰腺腺癌患者的一线治疗方案。
已经提出了对该治疗方案的一种修订方案(即吉西他滨1000mg/m2和蛋白结合型紫杉醇125mg/m2，每2周给予1次)，在2015年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)消化道癌症研讨会上发布的一份初步报告显示，使用该修订方案时，中位总体生存期为11.1个月，且较原始方案而言，使用该修订方案时的严重(3级或4级)中性粒细胞减少发生率较低(10%)和周围神经病发生率也较低(2%)[82]。
吉西他滨+FU — 已经将吉西他滨与FU以静脉输注或快速静脉注射的方式联用。尽管Ⅱ期试验显示结果有前景，但至少有3项Ⅲ期试验对比了吉西他滨与补充亚叶酸的FU和未补充亚叶酸的FU联用，均未发现多药方案比吉西他滨单药治疗有任何优势[83-85]。
吉西他滨+卡培他滨 — 对于愿意牺牲部分生存益处而换取毒性较弱方案的患者，吉西他滨+卡培他滨也作为FOLFIRINOX方案的一种可接受替代治疗方案。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
早期非对照试验显示，吉西他滨与卡培他滨联用的有效性明显提高。[86,87].但联合治疗的益处并未在随后进行的2项多国合作的Ⅲ期试验中得到证实：
●一项试验纳入319例局部进展期或发生转移的胰腺癌患者，患者被随机分配到吉西他滨单药治疗组和吉西他滨+口服卡培他滨组，两组的中位生存期并没有因加入卡培他滨而显著改善(8.4个月 vs 7.3个月)[88]。
●另一项欧洲的试验纳入533例局部进展期或发生转移的胰腺癌患者，比较了吉西他滨单药治疗与吉西他滨(每周1000mg/m2，每4周的前3周给予)+卡培他滨(一次830mg/m2，每日2次，每28日的前21日给予)治疗；结果发现，增加卡培他滨治疗组的缓解率明显更高(19% vs 12%)，但并没有显著的总体生存期益处(中位总体生存期：7.1个月 vs 6.2个月；P=0.08)[89]。联合用药治疗的3或4级中性粒细胞减少症发生率较高(35% vs 22%)，但发热性中性粒细胞减少症发生率没有升高；联合用药组的手足综合征发生率也更高，但仅有4%的患者为3或4级。
上述同样的研究者还进行了一项meta分析，包括这两项Ⅲ期试验[88,89]以及另一项关于吉西他滨单药治疗或吉西他滨+卡培他滨治疗的随机Ⅱ期试验[87]。当把这3项试验一起分析时，结果显示吉西他滨+卡培他滨的联合化疗方案的生存期获益具有统计学意义(HR=0.86，95%CI 0.75-0.98)。尽管事实上，这3项试验中的给药方案及剂量强度完全不同，但似乎并没有试验间异质性。作者得出结论认为：应考虑将吉西他滨+卡培他滨方案作为局部进展期和转移性胰腺癌的标准一线治疗选择。
吉西他滨+替吉奥 — Ⅲ期的GEST试验纳入834例局部进展期胰腺癌(n=202)或转移性胰腺癌(n=630)患者，且受试者的ECOG体能状态评分为0或1分(2例因故退出)，对替吉奥治疗方案(每日80-120mg，每42日为1个周期，每个周期的前28日给药)与吉西他滨单药治疗方案(一次1000mg/m2，每28日为1个周期，每个周期的第1、8、15日给药)或替吉奥[每日80、100或120mg(取决于体表面积)，每21日为1个周期，每个周期的第1-14日给药]+吉西他滨方案(一次1000mg/m2，每21日为1个周期，每个周期的第1、8日给药)直接进行了对比(表 3)[36]。替吉奥单药的治疗结果已在上文讨论。 (参见上文‘替吉奥’)
以总体生存期为主要终点，联合用药组并不优于吉西他滨单药治疗组(中位生存期：10.1个月 vs 8.8个月，HR 0.88，95%CI 0.71-1.08)。另外两项较小型随机试验也发现，在吉西他滨的基础上加用替吉奥同样没有生存获益[90,91]。
吉西他滨+顺铂 — 临床前研究显示，吉西他滨和顺铂具有协同作用[92,93]。然而，至少已有3项Ⅲ期试验比较了吉西他滨单药与吉西他滨+顺铂[94-96]，没有任何一项试验显示联合用药方案有显著的生存优势。
吉西他滨+伊立替康 — 伊立替康单药治疗对进展期胰腺癌患者的临床作用极弱[46]。毫不令人意外的是，两项Ⅲ期试验也证实联合用药并不优于吉西他滨单药治疗，其中仅有一项研究以最终的形式发表[97,98]。
吉西他滨+FU+顺铂+表柔比星 — 在无对照的试验中，已发现每28日给药的吉西他滨+FU+顺铂+表柔比星(PEFG)方案的一些最令人印象深刻的抗肿瘤作用。一项研究纳入49例转移性胰腺癌患者，客观缓解率为58%，观察到78%的患者有临床获益，中位肿瘤进展时间(time to tumor progression, TTP)为7.5个月，中位总生存期为11个月[99]。在所有给予的治疗周期中，超过一半的周期内并发3-4级中性粒细胞减少，但非血液系统毒性，特别是胃肠道毒性并不常见。
一项研究纳入104例进展期胰腺癌患者，比较了吉西他滨单药治疗(每周1000mg/m2，治疗的前8周内连续给药7周，然后每4周的前3周给药)与PEFG方案[100]。中位随访时间为33个月，PEFG组的缓解率明显高于吉西他滨单药治疗组(39% vs 9%)，4个月时无疾病进展的比例也明显更高(主要终点，60% vs 28%)。尽管1年时的生存率差异(39% vs 21%)没有统计学意义，但在2年时的差异具有统计学意义(12% vs 2%)，总体死亡的风险比为0.65(95%CI 0.43-0.99，P=0.047)。联合用药方案的3或4级中性粒细胞减少的发生率(43% vs 14%)和血小板减少的发生率(30% vs 1%)均明显更高；然而，仅1%的治疗周期中并发发热性中性粒细胞减少。
吉西他滨+奥沙利铂 — 奥沙利铂是一种铂类衍生物，在美国被批准用于治疗进展期结直肠癌。在纳入进展期胰腺癌患者的无对照病例系列研究中，奥沙利铂+吉西他滨似乎有作用并且耐受良好[101]。
两项不同的多中心试验，将GEMOX方案(第1日给予吉西他滨1000mg/m2、持续100分钟，第2日给予奥沙利铂100mg/m2、持续2小时；两种药物都为每2周给药1次)与吉西他滨单药方案进行了对比：
●一项试验纳入326例局部进展期或转移性胰腺癌患者(GERCOR/GISCAD组间研究)，GEMOX方案的缓解率明显更高(27% vs 17%)且中位PFS明显更长(5.8个月 vs 3.7个月)，但中位生存期仅有改善的趋势(9个月 vs 7.1个月，P=0.13)[102]。
●相比之下，上文提到的美国组间试验对比了吉西他滨单药治疗(标准30分钟输注或固定剂量速率输注)和GEMOX方案(与GERCOR/GISCAD研究中的GEMOX方案一致)，并未发现GEMOX方案有益处[28]。在该研究纳入的832例进展期胰腺癌患者中，90%已经有了转移，其余的为局部进展期胰腺癌。 (参见上文‘固定剂量速率输注’)
GEMOX方案与固定剂量速率吉西他滨和标准吉西他滨方案相比，在客观缓解率(分别为9%、10%和6%)、疾病稳定率(总体为36%)、PFS或总体生存期(分别为5.7个月、6.2个月和4.9个月)方面，GEMOX方案并无显著优势。
分子靶向治疗 — 新的系统性治疗方案，正在根据胰腺癌的生物学特性来进行设计[103]。在过去10年，ras癌基因和由该基因编码的蛋白质一直是许多研究的主题。Ras蛋白是膜结合型的GTP结合蛋白，在促有丝分裂的信号转导过程中起到分子开关的作用[104]。大约90%的胰腺癌存在ras基因的突变[105,106]，ras基因突变会导致这些蛋白的组成性激活。数种针对ras基因突变的靶向治疗策略(包括疫苗和反义分子)正在研究中[107,108]。 (参见“外分泌胰腺癌的流行病学和非家族性危险因素”)
ras蛋白需要在翻译后添加一个15个碳原子的法尼基基团，才能够附着于细胞膜上。如果添加法尼基团的过程被阻断(如使用模拟肽类似物)，则ras蛋白不能附着于细胞膜并且保持无活性状态[109]。在临床前研究中，苯二氮卓模拟肽可以将ras蛋白转化的细胞恢复为正常的生长模式[110]。关于法尼基转移酶抑制剂的Ⅱ期和Ⅲ期试验已完成，然而这些试验的初步报告提示，法尼基转移酶抑制剂对胰腺癌的疗效令人失望[111-113]。
针对表皮生长因子受体的靶向治疗方法 — 胰腺癌常表达表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)的受体[114]。正在进行的研究将EGF受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼)，联合针对EGF受体的单克隆抗体(如西妥昔单抗)用于治疗胰腺癌。
一项来自加拿大国家癌症研究所(National Cancer Institute of Canada, NCIC)的Ⅲ期试验纳入了569例局部进展期或转移性胰腺癌患者，直接比较了吉西他滨单药治疗方案(每周1000mg/m2)和吉西他滨+厄洛替尼(每日100mg)治疗方案[115]。联合治疗组患者几乎没有客观缓解，但总体生存期显著优于吉西他滨单药治疗组(HR 0.81，P=0.038；中位总体生存期为6.2个月 vs 5.9个月；1年生存率分别为23% vs 17%)。
虽然生存期方面的获益有统计学意义，目前还不清楚生存期仅延长2周是否具有临床意义。并且，延长每生命年所需的花费也显著高于通常可接受的花费[116,117]。 (参见“A short primer on cost-effectiveness analysis”)
尽管如此，厄洛替尼在美国被批准用于与吉西他滨联合治疗局部进展期、不可切除的或转移性的胰腺癌。
其他人已经尝试通过在吉西他滨/厄洛替尼的骨干治疗方案基础上增加贝伐珠单抗[一种针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单克隆抗体]来改善这些结果[118]。 (参见下文‘针对血管生成的靶向治疗方法’)
吉西他滨联合西妥昔单抗(一种直接针对表皮生长因子受体的单克隆抗体)的Ⅱ期试验获得了令人鼓舞的结果[119]，所以随后进行了一项多机构的Ⅲ期试验，将745例进展期胰腺癌患者随机分配至吉西他滨单药治疗组和吉西他滨+西妥昔单抗治疗组[120]。联用西妥昔单抗并没有显著改善客观缓解率(12% vs 14%)、PFS(3.4个月 vs 3个月)和总生存期(中位生存期为6.3个月 vs 5.9个月)。
一项随机Ⅱ期研究也未能证实吉西他滨+顺铂的治疗方案中加入西妥昔单抗有益处[121]。
针对血管生成的靶向治疗方法 — 胰腺癌组织通常还会过表达VEGF及其受体[122]。虽然Ⅱ期研究的数据令人满意[123]，但由癌症与白血病研究小组B(Cancer and Leukemia Group B)进行的一项Ⅲ期试验纳入了602例进展期胰腺癌患者，得出结论认为吉西他滨+贝伐珠单抗治疗方案与吉西他滨单药治疗方案相比并无益处[124]。
如上文所述，在一项Ⅲ期试验中，吉西他滨+厄洛替尼方案与吉西他滨单药方案相比，仅使患者生存期延长2周。 (参见上文‘针对表皮生长因子受体的靶向治疗方法’)
吉西他滨+厄洛替尼方案的基础上增加贝伐珠单抗是否可获得额外益处，是另外一项Ⅲ期试验的研究主题，该试验纳入607例先前未经治疗的转移性胰腺癌患者，将其随机分配至吉西他滨+厄洛替尼方案加用贝伐珠单抗组(5mg/kg，每2周1次)或加用安慰剂组[118]。加入贝伐珠单抗组的PFS(中位数为4.6个月 vs 3.6个月)有轻度改善但具有统计学意义，而总体生存期(中位数为：7.1个月 vs 6个月，P=0.21)的改善无统计学意义。毒性在两组患者中都很明显。
鉴于贝伐珠单抗的益处有限、有毒性且费用较高，目前不能推荐此方案。
其他研究亦未能证实吉西他滨联用阿西替尼或索拉非尼(口服有效的几种酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGF受体)方案，或吉西他滨联用阿柏西普(一种重组融合蛋白，由人VEGF受体1和2的VEGF结合区域与人免疫球蛋白G1的Fc段融合构成)方案有益处[125-128]。
激素治疗 — 观察到在正常和恶性的胰腺组织中都含有雌激素和生长抑素受体，这为对进展期胰腺癌进行激素处理提供了理论基础。
他莫昔芬 — 他莫昔芬(通常是口服，一次10mg、一日2次)作为单药治疗的效果甚微，其客观缓解率不到10%[129-132]。至少有3项随机安慰剂对照试验在进展期胰腺癌患者中比较了他莫昔芬与安慰剂，都未能证实接受他莫昔芬治疗的患者有任何生存优势[133-135]。
奥曲肽 — 有两项随机试验比较了标准剂量奥曲肽或奥曲肽+FU与安慰剂，都未能证实奥曲肽方案能使患者有生存获益[136-138]。
二线治疗 — 对于采用含有吉西他滨的方案难治的患者，有限的数据提示二线治疗可能延长患者生存期，因此，对于维持了良好体能状态的患者可考虑行进一步化疗。在这种情况下，并不存在优先选择的化疗方案。可供选择的适宜方案包括氟嘧啶单药方案、氟嘧啶+奥沙利铂方案、或紫衫醇单药方案。在这种情况下，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议采用一种氟化嘧啶+奥沙利铂方案[139]。只要有可能，就应鼓励患者参与测试新治疗方案的临床试验。
目前几乎没有关于含有吉西他滨的治疗方案失败后患者二线治疗的随机试验，并且也没有广泛接受的治疗标准[140-155]。
化疗 vs 支持治疗 — 仅有一项试验提示，与仅进行支持治疗相比，二线化疗方案能使患者获益；该试验共纳入46例一线吉西他滨单药方案治疗失败的患者，随机分配到最佳支持治疗组或支持治疗联合OFF化疗方案组，化疗方案如下[156]：
●第8、22日给予奥沙利铂85mg/m2
●亚叶酸200mg/m2，给药时间为30分钟，随后FU 2000mg/m2，给药时间为24小时；两种药物都在第1、8、15和22日给予
●每6周为1个化疗周期，重复给药
该试验因招募的患者数量不足而被提前终止。然而，化疗与支持疗法相比，从开始二线治疗时计算，前者的中位生存期明显更长(4.8个月 vs 2.3个月)；从吉西他滨治疗开始时计算，前者的中位生存期也更长(9个月 vs 7.9个月，P=0.031)。关于二线的奥沙利铂/FU/亚叶酸联合方案的其他结果将在下文讨论。
治疗方案的选择
一线吉西他滨治疗后 — 目前几乎没有关于包含吉西他滨的治疗方案失败后患者二线治疗的随机试验，并且也没有广泛接受的治疗标准[140-155]。
奥沙利铂为基础的方案 — 除了上述的奥沙利铂+FU+亚叶酸方案，其他研究还显示，对于吉西他滨单药治疗失败的患者，奥沙利铂与以下药物联用也有获益：吉西他滨[143,148]、卡培他滨[149]、伊立替康[144,147]或者多西他赛[157]。
●如上文所述，奥沙利铂+FU+亚叶酸方案[146,158,159]或奥沙利铂+卡培他滨方案[158]对于吉西他滨难治的疾病有效，而且似乎优于仅进行最佳支持治疗，也优于氟嘧啶单药方案(在大多数的研究中)，下列研究结果将阐明上述结论：
·如上文所述，一项随机Ⅲ期CONKO-003试验提示：奥沙利铂(85mg/m2，第8和第22日给予)+短期FU(氟尿嘧啶2000mg/m2，给药时间为24小时，以及亚叶酸200mg/m2，给药时间为30分钟，均在第1、8、15和22日给予)输注方案(又称为OFF方案)，优于仅采用最佳支持治疗[156]。每个周期时长42日。该试验由于仅招募到46例患者而提前终止(患者不接受仅进行最佳支持治疗)。尽管没有比疾病稳定更佳的缓解，但OFF方案组的中位总体生存期明显更长(4.8个月 vs 2.3个月)。接受奥沙利铂的患者中发生神经毒性的比例明显更高(48% vs 10%)，但多数为1级或2级；除此之外，该方案的耐受性良好。
随后的一项试验中验证了奥沙利铂的作用，在该试验中，168例吉西他滨难治性进展期胰腺癌患者接受相同的FU和亚叶酸(FU/LV)联合或不联合奥沙利铂方案治疗；大多数患者(86%-89%)都有癌症转移[160]。奥沙利铂组的生存期明显更长(主要终点，中位数为5.9个月 vs 3.3个月)，肿瘤进展时间也明显更长(2.9个月 vs 2.0个月)。两组间3级或4级血液系统毒性的发生率无显著差异，然而与预期一致的是，OFF方案的神经系统副作用更加突出。
另一方面，在Ⅲ期PANCREOX试验中，并未显示在短期输注FU+亚叶酸方案中增加奥沙利铂能使患者获益；该试验纳入108例既往用吉西他滨治疗的进展期胰腺癌患者，随机分配到短期输注FU/LV组和FU/LV+奥沙利铂组(改良FOLFOX6方案)[161]。在2014年ASCO年会上发表一份初步报告提示，两组的PFS相近，事实上FOLFOX方案的中位总生存期则较差(6.1个月 vs 9.9个月)。
·奥沙利铂与卡培他滨联合应用也有作用。在一项Ⅱ期试验中，41例经一种既往化疗方案治疗失败的患者接受奥沙利铂+卡培他滨的治疗方案。奥沙利铂给药方式为：一次130mg/m2，每3周1次；对于65岁以上的患者和体能状态评分为2分的患者((表 3))将给药剂量降低为一次110mg/m2；卡培他滨的给药方式为：一次1000mg/m2，一日2次，每21日的前14日给药；对于65岁以上的患者和体能状态评分为2分的患者，将给药剂量降低为一次750mg/m2[149]。有1例患者达到部分缓解，但22%的患者有临床获益；中位PFS为10周。6个月和12个月时的生存率分别为44%和21%。
●对于使用一线吉西他滨治疗的患者，没有关于FOLFIRINOX(表 4)的前瞻性试验。一项回顾性研究分析了6年间在同一机构接受二线FOLFIRINOX治疗的27例患者，发现他们的客观缓解率为19%，另有12例患者的疾病稳定(44%)，肿瘤进展时间中位值为5.4个月[162]。56%的患者发生3级或4级中性粒细胞减少，但只有1例发生发热性中性粒细胞减少。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
●奥沙利铂与吉西他滨联合应用也有作用[143,148]。例如，在一项研究中，33例患者接受二线GEMOX方案治疗，7例患者有部分缓解，而52%的患者有临床获益[143]。
●一项病例系列研究纳入30例接受奥沙利铂+伊立替康方案治疗的患者，3例患者有部分缓解(其中2例患者随后接受手术切除)，6例患者有临床获益；23%的患者在1年时仍然存活[144]。
伊立替康脂质体 — 伊立替康脂质体制剂(MM-398)是一种纳米脂质体包封的制剂，与标准伊立替康相比，脂质体制剂能使伊立替康在循环中持续更长的时间；这能够使肿瘤细胞内摄取更多药物并使更多伊立替康转化为其活性形式即SN38[163]。国际性Ⅲ期NAPOLI-1试验评估了伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶和亚叶酸的有效性，该试验纳入417例吉西他滨难治性局部进展期或转移性胰腺癌患者，将这些患者随机分成3组：每周给予氟尿嘧啶(2000mg/m2)和外消旋亚叶酸(200mg/m2)，每6周为1个周期，在每周期的前4周每周给予(对照组)；单用伊立替康脂质体(120mg/m2，每3周给予1次)；或者联用伊立替康脂质体(剂量为80 mg/m2)，之后再给予氟尿嘧啶2400mg/m2和外消旋亚叶酸400mg/m2，每2周给予1次[164]。依照标准亚叶酸方案，在联合治疗组中可联用地塞米松和5-羟色胺受体拮抗剂。
使用联合治疗时中位总生存时间(主要终点)更长(中位总生存期6.1个月 vs 4.2个月，HR 0.67，95%CI 0.49-0.92)，且PFS也更长(3.1个月 vs 对照组的1.5个月)。12周时，应用联合治疗的患者中有57%的患者存活且无进展，而对照组中这一患者比例仅为26%。两组客观缓解率分别为16%和1%。联合治疗组最常报道的3级或更差不良事件为中性粒细胞减少(27%)、乏力(14%)、腹泻(13%)、呕吐(11%)、恶心(8%)、虚弱无力(8%)和腹痛(7%)。没有证实伊立替康脂质体单药治疗的有效性优于对照组，相较于联合治疗，伊立替康脂质体单药治疗的毒性作用，这提示该药应当仅以联合用药的方式使用。
根据这些结果，批准liposomal irinotecan与氟尿嘧啶和亚叶酸联合使用，治疗先前已应用了含吉西他滨方案治疗的转移性胰腺癌患者[165]。推荐的伊立替康脂质体剂量和给药方案为一次70mg/m2，静脉输注持续90分钟，在亚叶酸和氟尿嘧啶应用之前给予，每2周给予1次。对于UGT1A1*28等位基因为纯合型的患者，推荐的伊立替康脂质体起始剂量为一次50mg/m2，每2周1次。 (参见“化疗药物的肠道毒性”，关于‘尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶多态性’一节)
其他方案 — 替吉奥是一种口服有效的氟嘧啶，对吉西他滨难治性胰腺癌有轻度作用[166,167]。但在美国尚不可用。
一项Ⅱ期试验纳入32例吉西他滨难治性进展期胰腺癌患者，提示卡培他滨(一次1000mg/m2，一日2次，每21日为1个周期，每个周期的前14日给药)+厄洛替尼(一次150mg，一日1次)方案具有轻度有效性[153]。虽然只有3例(10%)患者达到放射影像学缓解，但另有5例患者的CA19-9水平下降大于等于50%，中位生存期为6.5个月。3级或4级的毒性包括腹泻(17%)、皮疹(13%)、手足综合征(13%)和口炎(10%)。
雷替曲塞(Tomudex)是一种叶酸类似物，是纯胸苷酸合酶抑制剂，在加拿大和其他国家已上市，但在美国尚不可用。一项随机Ⅱ期试验显示了雷替曲塞+伊立替康的活性，该试验纳入38例吉西他滨治疗失败的患者，比较了21日为1个周期的雷替曲塞单药方案(一次3mg/m2，每个周期的第1日给予)和21日为1个周期的雷替曲塞(一次3mg/m2，每个周期第2日给予)+伊立替康(一次200mg/m2，每个周期第1日给予)方案[140]。联合治疗组在以下方面均优于单药治疗组：客观缓解率(16% vs 0)、临床获益率(29% vs 8%)、PFS(4个月 vs 2.5个月)和总生存期(6.5个月 vs 4.3个月)。
一项单组试验也得出类似的结果，该试验在吉西他滨一线治疗失败后，给予21日为1个周期的雷替曲塞(一次3mg/m2，每个周期第1日给予)+奥沙利铂(一次130mg/m2，每个周期第1日给予)方案[151]。41例患者中有10例(24%)有部分缓解，中位生存期为5.2个月。
其他试验显示伊立替康+短期输注FU+亚叶酸具有轻度作用[168,169]。两项Ⅱ期研究共纳入90例吉西他滨难治性进展期胰腺癌患者，部分缓解率分别为8%和14%，疾病控制率(客观缓解加上病情稳定)约为35%。
一项回顾性研究纳入34例接受连续治疗的化疗难治性转移性胰腺癌患者，评估了包含伊立替康+吉西他滨+FU+亚叶酸+顺铂(G-FLIP)方案[142]。客观缓解率较高(部分缓解率为24%，另有21%患者病情稳定)，中位生存期为10.3个月。然而，血液系统毒性的发生率明显，38%患者出现3级或4级中性粒细胞减少，53%患者出现血小板减少；非血液系统毒性相对不常见。虽然这些结果似乎有希望，但该方案尚未在一项纳入吉西他滨难治性胰腺癌患者的前瞻性试验中进行过评估。
紫杉醇作为单药治疗时具有轻度作用：
●二线的紫衫醇每周1次给药方案，在30例吉西他滨治疗失败的患者中进行了研究[170]。客观缓解率为10%，而总体疾病控制率为47%(14/30例)；从开始紫杉醇治疗时计算，中位生存期为6.7个月。
●纳米微粒型白蛋白结合型紫杉醇(即Abraxane)作为二线药物也有轻度作用。在一项Ⅱ期试验中，19例吉西他滨难治的进展期胰腺癌患者接受纳米微粒型白蛋白结合型紫杉醇单药治疗(一次100mg/m2，28日为1个周期，每个周期的第1、8和15日给药)；只有1例达到部分缓解，6例患者以病情稳定为最佳缓解[171]。估计的中位总体生存期为7.3个月。
一线FOLFIRINOX治疗后 — 对于一线FOLFIRINOX治疗失败的患者，目前二线化疗方案的相关研究数据极少，且尚无相关随机试验。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
可能的选择包括单用吉西他滨、吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇，或者是单用紫杉烷类。一项前瞻性多中心队列研究探讨了在这种情况下吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇的有效性和耐受性，该研究纳入57例连续患者，这些患者在FOLFIRINOX治疗失败后，所用治疗方案与MPACT试验中所用方案相同(表 6)[172]。 (参见上文‘吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫衫醇’)
客观缓解率为18%，而总体疾病控制率为58%，中位总体生存期为8.8个月，中位PFS为5.1个月。接受治疗的患者中，有40%的患者发生3级或4级毒性作用，其中包括中性粒细胞减少(13%)、神经系统毒性(13%)、虚弱无力(9%)和血小板减少(7%)。
患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
●基础篇(参见“患者教育：胰腺癌(基础篇)”)
●高级篇(参见“Patient education: Pancreatic cancer (Beyond the Basics)”)
总结与推荐 — 与最佳支持治疗相比，全身化疗能够使进展期胰腺癌患者获益，可以改善疾病相关的症状和生存期。 (参见上文‘FU联合治疗方案 vs 支持治疗’)
一线治疗
●对于ECOG(表 3)体能状态评分良好(0或1分(表 4))、血清总胆红素水平小于正常值上限的1.5倍且能够耐受强化治疗的转移性胰腺癌患者，我们建议使用FOLFIRINOX方案，而不是吉西他滨单药方案或吉西他滨为基础的二联方案(Grade 2B)。(参见上文‘FOLFIRINOX方案’和“胰腺癌的治疗方案”)吉西他滨+纳米微粒型白蛋白结合型紫杉醇(nabpaclitaxel)方案(表 6)或吉西他滨+卡培他滨方案(表 7)，是对FOLFIRINOX方案的可接受、且毒性可能更低的替代方案。 (参见上文‘吉西他滨+一种紫杉烷类’和‘吉西他滨+卡培他滨’)
●对于EOCG体能状态评分不为0或1分的患者，我们建议采用吉西他滨单药方案(表 2)(Grade 2C)。(参见上文‘吉西他滨’)对于偏爱口服药物方案便利性的患者，替吉奥(S-1)单药方案(如果可用)是吉西他滨单药方案的合理替代方案。
●对于尽管已放置支架但血清胆红素仍大于正常值上限1.5倍的患者，我们更倾向使用FOLFOX方案，而不是含有吉西他滨的方案，因为吉西他滨通过肝脏代谢。 (参见上文‘FOLFIRINOX方案’)
●当给予吉西他滨时，我们建议不要使用固定剂量速率输注给药方法来代替吉西他滨的标准给药方法(Grade 2B)。因为上述给药方法并不能使患者获得显著的生存期益处，并且可增加毒性。 (参见上文‘吉西他滨’)
二线治疗 — 对于初始采用吉西他滨治疗失败后仍有较好体能状态的患者，我们建议进行二线治疗，而非最佳支持治疗(Grade 2B)。尚不明确最佳治疗方案，但对于初始使用含吉西他滨方案治疗失败的患者，选择包括一种奥沙利铂/氟嘧啶联合治疗(如FOLFOX)方案(表 5)，或者是伊立替康脂质体+氟尿嘧啶(FU)+亚叶酸。 (参见上文‘一线吉西他滨治疗后’和“胰腺癌的治疗方案”)
对于初始FOLFIRINOX治疗失败患者的最佳治疗方案，目前仍未确定。对于保持良好体能状态的患者，合理的选择包括吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇(nabpaclitaxel)方案或者吉西他滨单药治疗。 (参见“胰腺癌的治疗方案”)
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