早读 | 盘点膝骨性关节炎关节腔内注射药物治疗新进展

膝关节骨性关节炎（KOA)是中老年人群常患的慢性膝关节退化性疾病之一，晚期患者可出现蹲起困难、屈伸受限等症状，重者无法行走。药物在KOA的治疗中占据重要地位，包括口服药物、外用药物和关节腔内注射用药。本文主要总结近年关节腔内注射用药新进展，以供临床参考。

1.玻璃酸钠

玻璃酸钠是关节润滑剂，其对关节的覆盖保护作用理想，可改善关节摩擦与骨代谢，抑制软骨变性。但目前各临床研究得到的结果并不一致。有研究显示，注射玻璃酸钠后2个月内患者疼痛症状明显改善，机体炎症细胞因子水平降低，但治疗后3个月左右药效基本消失，此时机体炎症细胞因子的水平将重新回升至治疗前水平^[1]。

临床^[2]给予中度KOA患者关节腔内注射玻璃酸钠，结果显示药物注射后可获得理想的远期治疗效果，这对改善患者的生活质量意义重大。但需要注意的是，玻璃酸钠关节腔内注射短期疗效并不十分理想。研究发现，短期内玻璃酸钠注射治疗KOA与安慰剂治疗相比差异不大，提示该药短期疗效不佳^[3]。玻璃酸钠注射后一般不会导致较多且严重的不良反应，偶有皮疹发生。

目前对关节腔内注射玻璃酸钠不同骨关节炎指南的推荐方向和强度也存在差异^[4]，如美国骨科医师协会(AAOS)指南不推荐关节腔内注射玻璃酸钠；2014年国际骨关节炎学会(OARSI)指南认为推荐方向和强度不确定，但2019年更新的OARSI指南已变更为弱推荐；而美国风湿病学会(ACR)指南则是弱反对。因此有专家认为，仅限于对口服药物治疗效果不佳的骨关节炎患者可以尝试关节腔玻璃酸钠注射治疗^[4]。

2.糖皮质激素

目前常用于KOA关节腔内注射的激素类药物以糖皮质激素为主，具有缓解疼痛、抑制炎症等作用，但多为联合用药。糖皮质激素关节腔注射具有长效且吸收缓慢，但多次经关节腔内注射治疗可能会加重患者关节退变情况，软骨基质合成受到抑制，严重者可能导致皮质类固醇关节病风险增加。故这类药物在实际临床上主要用于局部红肿与剧烈疼痛者，以减轻炎症，缓解疼痛^[5]。

临床^[6]使用糖皮质激素联合玻璃酸钠关节腔内注射治疗KOA，结果发现，药物联合能快速缓解患者的疼痛，改善关节功能。另有临床研究显示^[7]，关节腔内注射复方倍他米松+玻璃酸钠与单用玻璃酸钠治疗KOA的治疗效果均佳，联合治疗效果更优。

3.医用几丁糖

医用几丁糖是临床常用的关节腔内注射药物，是一种大分子多糖，其生物相容性与生物活性均理想。药物使用后可促进内皮细胞生长，抑制成纤维细胞生长，帮助软骨组织修复，减少患者局部出血，改善软骨代谢，减少关节粘连，安全性好，易于吸收与利用，关节保护效果理想，同时几丁糖还具备一定的抗菌效果。

少部分患者会发生轻微的变态反应，安全性相对理想^[8-9]。有临床研究显示^[10]，几丁糖治疗KOA疗效确切，在缓解患者关节疼痛方面有重要价值，更利于患者关节功能恢复。

4.高渗葡萄糖

治疗KOA时向关节腔注入50%浓度的高渗葡萄糖注射液可以提高关节灵活度，减少局部水肿，促进局部纤维愈合，缓解关节粘连。此外，高渗性葡萄糖还能促进局部CD43+、ED1+白细胞和ED2+巨噬细胞的产生，还能加厚胶原束，从而增加膝关节周围肌腱和韧带的强度，用于治疗因膝关节不稳定导致的KOA，能有效改善膝关节运动功能并缓解疼痛，这种疗法称为高渗葡萄糖增生疗法^[11]。学者认为高渗葡萄糖增生疗法在治疗KOA时能有效地减轻疼痛感，提高膝关节运动功能^[12]。

5.自体富血小板血浆

自体富血小板血浆是将患者自体血通过高度离心而制成的浓缩血浆，这类血浆富含血小板与其他生长因子，具有调节炎症水平、组织细胞修复等功效。相关研究指出，激活自体富血小板血浆后将释放大量生长因子^[13]。近年来自体富血小板血浆被国内学者用于关节腔内注射治疗KOA。临床^[14]比较KOA患者关节腔内注射玻璃酸钠与自体富血小板血浆的效果，结果显示，自体富血小板血浆的注射效果更好，且缓解症状更为持久，患者疼痛感缓解更显著。

在安全性方面，自体富血小板血浆安全性高，仅有少部分患者出现轻微局部红肿、疼痛、皮肤温度升高等不良反应。目前国内虽未大范围推广使用自体富血小板血浆关节腔内注射治疗KOA，但该方法具有极佳的应用前景。

6.医用臭氧

臭氧（O3）是具有不稳定化学特性的强氧化剂。它由三个氧原子组成，具有氧化强、消毒、杀菌和镇痛效果。氧和臭氧的混合气体即医用臭氧，注入膝关节腔后可产生大量活性氧和脂质过氧化物，从而改善细胞的氧供应和代谢，促进多种细胞因子生成，针对延迟关节软骨的退行性变化，实现对KOA的有效治疗^[15]。

临床通过研究发现^[16]，医疗臭氧组可以有效治疗膝关节炎，患者的复发率也较低。研究者^[17]将90例KOA患者随机分为3组，注射臭氧浓度分别为20、35、50μg/mL，结果显示35μg/mL浓度的臭氧疗效最佳，可以很好地减轻疼痛，改善患者的运动机能，同时副作用也较小。另有临床研究表明^[18]，玻璃酸钠与臭氧联合注射治疗要优于玻璃酸钠或臭氧单独治疗KOA。

7.间充质干细胞

人类软骨细胞、基质细胞和骨细胞都是间充质干细胞分化出来的，它是衍生于发育早期的中胚层和外胚层^[19]。AL-NAJAR等^[20]对13例中度至重度KOA患者注射骨髓间充质干细胞，1个月之后行第2次关节内注射。经过12个月的后续随访，磁共振成像结果显示平均膝关节软骨厚度得到显著改善。

JO等^[21]设计随机双盲试验，证明了自体脂肪间充质干细胞治疗KOA的疗效显著，而且关节软骨的再生水平与脂肪间充质干细胞的数量有关联，试验结果表明1.0×10⁸个脂肪间充质干细胞注射缓解膝关节疼痛、改善运动功能作用最明显。此外，还有学者对其他间充质干细胞进行研究，包括羊水间充质干细胞、脐带血间充质干细胞、滑膜间充质干细胞、骨骼肌间充质干细胞及羊膜间充质干细胞等。

8. 细胞因子和基因治疗

研究者^[22]通过关节腔注射血管生长因子抑制剂贝伐单抗治疗兔骨关节炎模型，结果显示贝伐单抗对兔膝原发性骨性关节炎有治疗作用，它能抑制滑膜增殖，减少血管的生成，减少间质性胶原酶（MMP-1）的合成，起到保护软骨的作用，比单纯具有润滑作用的玻璃酸钠效果要更好，为临床治疗KOA时在关节腔注射药物的使用方面增加了一个选择。

当然，细胞因子的活性取决于基因的表达，通过调控相关基因的表达同样能减缓关节炎的发病。据CHEN等^[23]研究，缓激肽B2受体基因[（BDKRB2）+9/-9]调节促炎因子的活性可通过调节Toll样受体-2（TLR-2）的表达来完成，从而影响关节炎的发展过程。

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