结直肠癌(CRC)的发病率和死亡率较高，是全球第二大癌症死亡原因。环境和遗传风险在疾病的发展中起着至关重要的作用。生活方式包括一组重要的可变风险因素，特别是体重增加、久坐的生活方式、吸烟、过度饮酒、不健康饮食和过度食用红肉在CRC的发生中起到重要的作用。此外，有炎症性肠病或息肉病史的患者更容易发生该疾病。
结直肠癌发生的高危因素
I期和II期CRC有可能治愈，5年生存率在70%至90%之间。然而，在III期和IV期，这一比率下降，特别是转移病例，只有12%的5年生存率。晚期/转移性CRC患者预后不良，除存在肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)外，其高异质性是其主要原因。CSC具有自我更新能力，对称分裂成两个CSC或一个CSC和一个子细胞，过度增加细胞生长，支持肿瘤的发展。
CSCs与正常肠道干细胞(ISC)有一些共同的调节机制，这是一个主要的治疗挑战，因为CSC靶向治疗可能会无意中损害ISC稳态或旁观者器官中的干细胞。Wnt/β-catenin信号通路是肠隐窝干性的主要调节因子。有趣的是，多项研究表明，该途径与CRC患者化疗耐药密切相关。因此，理解调节肿瘤维持的分子机制是改善现有治疗、提高CRC患者的总生存期和减少肿瘤复发的黄金机会。
Wnt/β-Catenin信号通路与结直肠癌的发生
Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt信号至少通过三条不同的细胞内通路进行传递，包括经典Wnt/β-Beta(catenin-Beta)信号通路、“非经典”的Wnt/Ca 2+ (钙)通路和Wnt/PCP (平面细胞极性)通路。Wnt/β-Catenin 通路主要调控发育过程中细胞的命运，而Wnt/PCP极性通路的主要功能是调节细胞骨架组织。
典型的Wnt信号通路依赖于β-catenin蛋白水平的精细平衡。在没有Wnt配体的情况下，泛素依赖的蛋白酶体降解使β-catenin蛋白保持在基础水平。这一过程是由一种称为β-catenin破坏复合物的蛋白复合物促进的，其中轴蛋白作为肿瘤抑制腺瘤性大肠息肉(APC)、酪蛋白激酶1 (CK1)和糖原合酶激酶3α/β (GSK-3α/β)的支架。因此,轴蛋白与β连环蛋白t使它更接近，而磷酸化丝氨酸，而GSK-3β磷酸化41苏氨酸和丝氨酸，解决了泛素化的蛋白β-Transducin repeat-containing E3-ubiquitin蛋白连接酶(β-TrCP)，并进一步通过蛋白酶体降解。这一过程允许Groucho蛋白与T细胞特异性转录因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)结合，从而阻断典型Wnt通路的转录启动子和增强子。因此，TCF/Groucho复合体抑制典型Wnt信号通路靶基因的转录。
经典的Wnt/β-Catenin信号通路示意图。左图为有Wnt信号，β-Catenin蛋白积聚，转入胞浆，调节靶基因表达。右图为无Wnt信号，β-Catenin被磷酸化降解。
肠是人体最具活力的器官之一。尽管驱动结肠直肠癌发生的病理生理机制是异质性的，但正常肠上皮细胞(IEC)的肿瘤转化依赖于一个触发染色体不稳定性(CIN)的事件以及体细胞突变和表观遗传改变的积累。在这种情况下，Wnt/β-catenin信号通路组分的解除管制是最常见的事件，并导致肠隐窝增生。
根据癌症基因组图谱(TCGA)， Wnt/β-catenin信号通路成员(如APC)的变化在90%以上的CRC病例中经常是典型的驱动事件。APC基因编码一个310 kDa的多结构域蛋白，是β-catenin水平的主要调节因子之一。它的外显子15约占APC编码序列的75%，也是其突变的共同区域。APC基因的生殖系突变与家族性腺瘤性息肉病(FAP)和CRC的遗传易感性有关。另外，80%以上的散发性结直肠癌存在体细胞突变，30%~ 40%的结直肠癌患者存在5q染色体杂合性缺失(LOH。在这两种情况下，APC的缺失促进Wnt/β-catenin信号通路的组成性激活，“起始”细胞的克隆扩张导致良性息肉和异常隐窝的出现。
Wnt/β-Catenin信号通路作为天然衍生小分子治疗CRC的靶点
CRC的治疗取决于分期，但仍有大约40%的患者在原发治疗后出现CRC复发。肿瘤细胞的干细胞性是导致标准治疗耐药和肿瘤复发的重要潜在机制。CSCs是肿瘤中一小群未分化的致瘤细胞，能够自我更新并产生不同的细胞克隆，负责肿瘤生长的起始和维持。CSCs是APC缺失的。APC的缺失导致Wnt/β-catenin信号通路的组成性激活，该通路维持CSC的存活，并通过肿瘤微环境(TME)中分泌Wnt拮抗剂促进WT-ISC的克隆排斥。由于APC和其他Wnt信号通路成员对CRC的发生、发展和复发至关重要，Wnt/β-catenin信号通路的组成部分可能是一个有希望的CRC治疗的治疗靶点。
金雀异黄酮是大豆中存在的异黄酮之一，它通过表观遗传修饰抑制Wnt/β-catenin通路，正向调节几种Wnt拮抗剂的表达，是具有抗肿瘤作用的Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂，通过抑制G2细胞的生存能力、增殖、诱导凋亡和细胞周期阻滞。
杨梅素是一种黄酮类化合物，存在于柑橘类水果、野生水果和葡萄中。杨梅素通过调节GSK3活性抑制Wnt/β-catenin通路，并在体内以100 mg/kg的剂量降低胞质和核β-catenin水平。
木蝴蝶素OroxylinA存在于黄芩属的药用植物中。OroxylinA通过下调Wnt3a蛋白的表达，抑制典型Wnt通路的活性，并在50 ~150µM范围内促进β-catenin的蛋白酶体降解。此外，该分子通过细胞内脂肪酸介导的GSK3-β和Axin的正向调节，改变β-catenin在细胞内的分布。
木犀草素通过GKS3活性抑制典型的Wnt通路，促进β-catenin的磷酸化和随后的蛋白酶体降解，在25-100µM范围内呈剂量依赖性。不同浓度的木犀草素处理会阻止β-catenin的稳定，降低细胞活力和增殖，诱导HCT15细胞caspase依赖性凋亡。
小檗碱是黄连属和小檗属药用植物中的一种异喹啉类生物碱。其作用机制可能是通过增加APC水平，促进β-catenin降解，降低靶基因如CCND1 (cyclin D1)和MYC (c-myc)的转录。黄连素降低了wnt靶基因Cyclin D1和c-Myc在小鼠中的表达，并通过降低Cyclin D1的表达降低了7例家族性腺瘤性息肉病患者息肉的复发。
姜黄素是由姜黄产生的类姜黄素，在肿瘤细胞系和小鼠模型中以剂量依赖的方式抑制Wnt/β-catenin信号通路。姜黄素治疗可减少β-catenin核易位，并在4 - 32µM范围内降低靶基因如CCND1(cyclin D1)、MYC(c-myc)和AXIN2 (AXIN2)的转录。姜黄素还可阻止上皮-间质转化，正向调节NKD2的表达。已知的Wnt靶基因AXIN2 (AXIN2)在同一小鼠中也被下调。姜黄素还可以通过下调L1的表达来促进CRC细胞对5-FU的化疗敏感性，减少5-FU的毒副作用。
表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)是绿茶的主要成分，减少的活动Wnt /β连环蛋白通路诱导的Wnt3a条件培养基在20到80µM之间的距离,促进磷酸化Ser33/37网站的β连环蛋白GSK3-independent机制。此外，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以通过下调Axin2、c-Myc、Cyclin D1和PCNA的水平，抑制40µM肿瘤干细胞富集的癌球的增殖和形成。
白术(Atractylochromene)是一种从白术(atractylochromena)的根茎中分离出来的多酚，能抑制Wnt3a或GSK3-β抑制剂刺激HEK293T报告细胞的Wnt/β-catenin转录活性，浓度为5 ~ 20µg/mL。因此，白术色素以β-catenin为靶点，破坏其galectin-3介导的核积累，抑制SW480结肠癌细胞的增殖。
水飞蓟素是从药用植物水飞蓟中提取的水飞蓟素中的活性化合物。水蛭素补充50 mg/kg/天32周，可降低β-catenin水平，并防止外源性1,2-二甲肼(DMH)诱导的Wistar大鼠结肠直肠癌发生。此外，水飞蓟宾通过下调β-catenin蛋白、Cyclin D1和PCNA的蛋白水平来抑制腺癌增殖。
白藜芦醇是一种具有多种生物学特性的类黄酮。它存在于花生和野生水果中，在葡萄及其衍生物(如红酒)中含量丰富。白藜芦醇以剂量依赖的方式抑制Wnt/β-catenin通路，在10~100µM范围内阻止β-catenin/TCF4相互作用，促进TCF4的蛋白酶体降解。
尽管Wnt/β-catenin信号调制剂在治疗CRC的实验治疗中取得了有希望的进展，但目前尚无天然或合成分子在临床上可用。联合治疗是克服肿瘤耐药的一个很好的策略，Wnt/β-catenin抑制剂已被证明可以提高肿瘤对5-FU和奥沙利铂的敏感性，而5-FU和奥沙利铂是大肠癌III期和IV期患者使用的FOLFOX等方案中的标准药物。鉴于这些Wnt/β-catenin抑制剂的可及性，联合化疗方案使用不失为一个治疗策略。
联系客服
