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医麦客：促进免疫系统对癌症发起攻击
2018年4月2日/医麦客 eMedClub/--一般情况下，癌症免疫疗法是通过刺激T细胞活化，使其能够更有效的来对抗癌症的。与此同时，更多的自然杀伤细胞(NK)也在这一疗法中扮演着举重若轻的角色。但NK细胞通常会被肿瘤细胞玩弄于股掌之间，原本NK细胞能够通过识别肿瘤细胞表面表达的应激蛋白对其进行攻击，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落而躲避被免疫系统的监视。
而免疫系统难以识别肿瘤的其中一个原因就是肿瘤细胞更倾向于剥离宿主机体免疫系统能够识别的其表面的特殊蛋白。
Kai W. Wucherpfennig实验室团队(图片来源 Dana-Farber)
为了解决问题，来自Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的科学家们对肿瘤细胞表面应激蛋白的脱落过程进行了深入的研究。相关的研究结果于2018年3月30日发表在权威学术期刊《Science》上，题为“Antibody-Mediated Inhibition of MICA and MICB Shedding Promotes NKCell–Driven Tumor Immunity”。论文中提到的新型癌症免疫治疗方法可以预防人癌细胞丢失重要的免疫刺激配体，并重新激活抗肿瘤免疫。
从该项研究中，我们了解到许多人癌细胞都会表达应激蛋白MICA和MICB，免疫系统(尤其是自然杀伤细胞NK)通过它们来识别并消灭癌细胞。但实际情况是，作为一种反抗的方式，癌细胞会产生切下这些锚定蛋白的酶，让这些蛋白从其表面脱落，进而躲避免疫系统的识别。
治疗机制(图片来源 Science)
研究人员设想，或有可能通过用针对MICA和MICB被切下部位的抗体来阻止肿瘤细胞表面MICA和MICB蛋白的脱落，以帮助免疫系统有效的发挥杀伤癌细胞的作用。因此，为了防止这种应激蛋白的脱落，Dana-Farber/Harvard团队设计了一款针对MICA和MICB蛋白被切割位点的工程化抗体(mAb 7C6)。
MICA和MICB α3结构域特定的抗体可以抑制人肿瘤细胞表面的蛋白脱落，使得NK细胞能够对其进行识别(图片来源 Science)
结果发现，将这种抗体引入到癌症小鼠模型机体中就能有效抑制配体从肿瘤细胞表面逃逸，同时还能促进自然杀伤细胞(NK)有效杀灭癌细胞,研究人员通过这种方法减少了黑色素瘤和肺癌在小鼠中的传播,其中抗肿瘤免疫主要通过NK细胞激活NKG2D和CD16 Fc受体介导。
肺组织的组织学分析(Fontana-Masson染色)显示，接受MICA抗体治疗的小鼠的癌细胞转移的数量和大小明显减少(图片来源 Science)
在黑色素瘤和肺癌的小鼠模型中，称为mAb 7C6的工程抗体不仅增加了癌细胞表面MICA和MICB的存在，还增加了肿瘤内自然杀伤细胞(NK)的浸润。而且值得注意的是，在已经扩散到肺部的转移性黑素瘤小鼠中，用单克隆抗体(mAb)7C6处理有助于减少肿瘤负荷。
MICA抗体在人肿瘤细胞转移模型和人NK细胞中显示出治疗活性(图片来源 Science)
此外，这一新方法在相关的Science Perspective(“Natural Killers Join the Fight against Cancer”)中有所论述，海德尔堡大学的Adelheid Cerwenka博士和帕克研究所的Lewis L. Lanier博士对此表示，刺激NK细胞抵抗肿瘤可能是联合治疗的有效部分：
将MICA-MICB单克隆抗体与包括抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、抗PD-1配体1(PD-L1)等免疫检查点抑制剂或其他基于T细胞的疗法相结合，不仅可以增强CD8 T细胞和NK细胞的活化，加强对癌细胞的攻击，而且还可以扩大可被攻击的肿瘤细胞谱。Lanier还指出，相比较于通过医疗干预措施直接攻击肿瘤，这种基于免疫系统的治疗方案的副作用会更小。
综上，这项研究推出了一个有关用治疗性单克隆抗体的令人兴奋的概念，或许能够改善基于自然杀伤细胞(NK)的肿瘤免疫疗法。
参考出处：
http://t-cells-treating-cancer.dana-farber.org/
DOI: 10.1126/science.aao0505
https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/immunotherapy-calls-up-natural-killer-cells-in-the-fight-against-cancer/81255648
https://medicalxpress.com/news/2018-03-tumors-proteins-immune.html
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