随着国内生物类似药不断获批上市，关于生物类似药的临床应用规范也需进一步明确。2021 年 4 月 8 日，中国首部《生物类似药临床应用专家共识》发表于中华医学会期刊——白血病·淋巴瘤，该共识阐明了生物类似药的概念以及临床应用规范，对国内生物类似药的发展具有重要意义。
《生物类似药临床应用专家共识》（以下简称《共识》）由中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟发起撰写，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，结合临床用药体会，就生物类似药的概述、有效性、安全性、转换用药和可及性 5 个方面内容进行阐述，经充分讨论沟通，达成以下共识：
生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用；
根据「适应证外推」原则，生物类似药可获得参照药具有相同作用机制的其他所有适应证，而且对外推适应证的疗效和安全性与参照药相似；
对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。
今日就为大家具体解读本部《共识》内容。
生物类似药与参照药高度相似，二者差异性被严格限制
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药（通常指原研药）具有相似性的治疗用生物制品，其具有 4 个方面的重要特征：
与参照药高度相似；
与参照药临床意义相同；
二者差异性被严格限制；
质量、安全性和有效性有严格标准。
由于生物药的自然变异性，导致生物类似药与参照药只能做到高度相似，但是只有在科学证据表明不影响安全性和有效性时，这种微小差异才被允许，两者允许的差异范围与参照药批次间允许的差异范围相同（图 1）。
图 1，生物类似药与参照药分子结构差异
生物类似药的研发基于逐步递进的原则，依赖全面的比对研究，包括质量比对研究、非临床比对研究和临床比对研究（图 2）。当某一生物类似药候选药与参照药高度相似、并在一个适应证中进行了全面的安全性和有效性的比对研究时，这些安全性和有效性数据可以外推至参照药的其他适应证。外推法使用也要基于以下原则：
比对研究适应证与外推适应证的作用机制必须相同；
比对研究适应证需要选择相对敏感的研究人群；
不同临床环境不能使用外推法；
外推适应证的安全性和免疫原性数据需要被评估。
图 2，生物类似药研发过程
通过对国内外的循证医学证据追踪分析，发现生物类似药与参照药的疗效等同。在汉利康®（利妥昔单抗）的 3 期随机双盲头对头临床试验中，汉利康® 与参照药的客观缓解率（ORR）组间差异为 1.4%（95% CI 3.59%~ 6 . 3 2 % ），符合国家药品审评中心（CDE）规定的 ±12% 等效性界值区间，表明汉利康® 与参照药具有临床等效性。
另外，对国内外生物类似药的安全性进行分析，发现生物类似药安全性与参照药相似（图 3）。对于在 2013 年全球第一个获批的单克隆抗体生物类似药 CT⁃P13 来说，前瞻性随机临床试验上市后的研究均未发现新的安全性事件。目前为止，TNF 抑制剂或利妥昔单抗生物类似药在治疗类风湿性关节炎（RA）时，也未出现新的安全性事件。
图 3，各研究中治疗类风湿性关节炎生物类似药与参照药安全性比较
目前 NMPA 对生物类似药转换暂无具体规定，但是国内指南已提出生物类似药是原研参照药的合适替代。欧盟部分成员国的国家监管机构已经声明，批准上市的生物类似药在临床上可以和参照药互换使用。根据国外 3 期对照研究和真实世界研究，从参照药转换到对应的生物类似药不会产生任何新的安全性事件，因此共识专家组建议生物类似药转换主要由临床医生根据临床实际及患者经济情况决定，目前资料显示转换用药是安全的。
生物药的出现极大地改善了不能治愈疾病的预后，但是由于价格昂贵，其在临床的使用受到很大限制。汉利康® 是中国首个生物类似药，汉利康® 的上市使得我国居民用药可及性得到极大提高，给众多用不起药的重症疾病患者带来福音，相信该《共识》的发表对于推动生物类似药的临床规范用药一定有重要帮助，未来将有更多患者得到规范合理的救治。
作者：刘雅利
审核：沈红燕
参考文献：
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟. 生物类似药临床应用专家共识 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(3) : 129-136. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210117-00018.
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