本文刊于：中华儿科杂志，2022,60(11) :1118-1126
DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220412-00319
作者：中国医师协会医学遗传医师分会临床生化专业委员会，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会遗传代谢学组，中华医学会医学遗传学分会生化与代谢学组，中国罕见病联盟
通信作者：顾学范，Email：gu_xuefan@163.com
封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学
摘要
尿素循环障碍是一组致残率高、致死率高的遗传代谢性疾病。为提高我国相关领域医生对该病的诊疗管理水平，特制订“中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南”，基于当前可获得的临床证据，针对尿素循环障碍诊断、治疗和管理相关12个临床问题提供了对应参考意见。
尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）是指因参与尿素循环的酶和转运蛋白缺陷，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，引起血氨升高为特征的一组遗传代谢病，代谢通路见图1。国外报道UCD新生儿的发病率约为1/35 000，致残率高、病死率高。不同亚型包括鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGSD）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（carbamoylphosphate synthetase 1 deficiency，CPS1D）、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（argininosuccinate synthetase deficiency，ASSD）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（argininosuccinatelyase deficiency，ASLD）、精氨酸酶1缺乏症（arginase 1 deficiency，ARG1D）、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria syndrome，HHHS）和希特林蛋白缺乏症（Citrin deficiency，Citrin D）。各亚型发病率存在差异，以高氨血症为特征性表现的亚型中OTCD最常见，发病率为1/80 000~1/5 650。高血氨会对UCD患者神经系统造成不可逆损伤，发病年龄越早、高血氨持续时间越长、血氨峰值越高，脑损伤越严重。尽早诊断和治疗以及高氨血症的快速控制对改善患者预后具有重要意义。欧洲于2019年更新了《尿素循环障碍诊断和管理指南》，鉴于近5年国内外含有亚洲人群大样本的注册登记研究在内的160余篇新临床证据发表，结合当前国内对UCD规范诊疗的迫切需求，中国罕见病联盟联合其他多个学会的36位相关领域专家共同制定“中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南”（以下简称“本指南”），以期为UCD的规范化管理提供参考。
一、指南制定方法
本指南的制定严格遵循“世界卫生组织指南制订手册”以及“中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）”，本指南的报告和撰写参考卫生保健实践指南的报告条目，本指南已在国际实践指南注册平台进行注册（IPGRP-2021CN295），计划书可联系该平台获取。
1. 指南制订工作组组建：成立了包括遗传代谢科、儿科、重症医学科、神经内科、消化内科、移植科等多学科专家在内的指南制订工作组，包括指导委员会、编写小组和外审委员会。
2. 资金来源及作用：除国家重点研发计划项目基金外，本指南制定得到非营利组织中国罕见病联盟的资金支持，用以承担制订过程中的科研费、材料费及项目组织实施等费用。
3. 指南使用者与目标人群：本指南供遗传代谢科、儿科、重症医学科、神经内科、消化内科、移植科、遗传咨询科、营养科、感染科等专业人员使用，推荐意见的目标人群为UCD患者。
4. 临床问题的遴选和确定：经系统检索UCD相关领域已发表的临床指南和临床研究，通过问卷调研和专家讨论会，历时4个月最终遴选出拟解决的12个临床问题。
5. 证据检索、评价与分级：主要检索PubMed、Embase、中国知网和万方等数据库，纳入系统评价、随机对照试验和观察性研究等类型的证据，相关临床证据检索截止日期为2021年10月8日。使用Cochrane偏倚风险评价工具、诊断准确性研究的质量评价工具等对相应类型的原始研究进行质量评价，使用“推荐分级的评估、制定与评价（recommendations assessment，development and evaluation working group，GRADE）”方法对证据质量等级和推荐强度进行评级（表1）。
6. 推荐意见的形成：专家组基于提供的证据汇总表拟定了推荐意见，经过名义群体法和3轮面对面专家小组会达成共识，对于12个临床问题，最终形成12条推荐意见。
二、UCD的诊断
临床问题1：如何尽早识别UCD？
推荐意见1：在任何年龄出现急性或间歇发作性神经功能异常、精神症状、急性肝功能衰竭、疑似中毒或新生儿败血症，需鉴别UCD（1B）。在任何年龄出现不明原因的认知及运动障碍、癫痫、精神行为异常、肝肿大、肝功能损伤等慢性期表现时，需鉴别UCD（1C）。
患者可在任何年龄发病，以高氨血症为主要特征，新生儿期的神经系统症状及任何年龄的急性脑病症状均应怀疑UCD。患者常有多系统受累，以脑和肝损伤为主，不同亚型也有其特征性表现。病程可为渐进性或间歇性，多种因素可诱发急性发病。
急性期症状包括（1）神经系统：意识改变、运动失能、癫痫发作、短暂视觉损失；（2）消化系统：厌食、呕吐、肝衰竭、凝血功能障碍；（3）精神行为：幻觉、偏执、躁狂、情绪或个性改变、产后精神异常；（4）多器官衰竭：脑、肝、肾等多脏器衰竭；（5）外周循环衰竭：四肢末梢冷、面色发绀、休克等；（6）新生儿期症状：败血症样表现、呼吸窘迫、过度换气、呼吸性碱中毒、高血压、体温过低或过高、肌张力异常。
慢性期症状包括（1）神经系统：头晕、头痛、震颤、共济失调、癫痫、舞蹈病、瘫痪、皮质性视力障碍、智力障碍或倒退；（2）消化系统：反复呕吐、肝肿大、肝功能损伤、厌食高蛋白质食物；（3）精神行为：多动、学习困难、认知障碍、情绪异常、性格改变、孤独症谱系障碍、精神病样表现、攻击或自残行为；（4）血液系统：贫血、血小板减少、白细胞减少、出血或血栓；（5）其他：生长发育迟缓、皮炎。
不同UCD亚型特殊症状包括（1）ASLD：头发脆性增加、脾肿大；（2）HHHS：凝血功能障碍、痉挛型瘫痪；（3）OTCD：回旋状脉络膜视网膜萎缩［18, 19］；（4）Citrin D：婴儿胆汁淤积症；（5）ARG1D：进行性痉挛型瘫痪，高氨血症发作少见。
UCD急性发作诱发因素包括（1）特殊时期：患儿的出生应激（从子宫内过渡到子宫外生活）、产后分解代谢、全麻手术；（2）疾病：感染、发热、呕吐、胃肠道出血或内出血；（3）异常能量、蛋白摄入和消耗：能量或蛋白质摄入量减少（长时间禁食）、蛋白质摄入量增加、长时间或剧烈地运动、饮酒；（4）药物：化疗药物（如L-天门冬酰胺酶或培门冬酶）、大剂量糖皮质激素、丙戊酸、托吡酯、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、红霉素、尼美舒利、呋塞米、氢氯噻嗪等。
临床问题2：需要做哪些检查诊断UCD？
推荐意见2：在出现推荐1描述的症状时，紧急检测血氨，同时进行血气、肝功能、血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析，对疑似UCD应进行基因检测（1B）。
血氨检测是诊断和管理UCD的关键，早发型UCD新生儿期血氨常明显升高，部分迟发型患者血氨水平可正常。任何患者不明原因出现前述急慢性症状，应进行血氨检测。一旦确诊为高氨血症，应紧急行血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析，初步区分UCD亚型，鉴别其他氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢障碍引起的高氨血症。等待检查结果期间应对症治疗。对于不明原因死亡患者，建议冻存血液和尿液等样本以备病因诊断。血氨检测应注意尽可能空腹取样、避免剧烈运动后取样且血样采集后密封冰上转运，应尽快（30 min内）完成检测。
基因检测是UCD确诊重要依据，也是产前诊断和遗传咨询的关键。若基因测序未检测出致病变异，可通过多重连接探针扩增等技术检测。
磁共振成像有助于评估UCD患者的脑发育及脑损伤情况。急性期常见弥漫性脑水肿、基底节损伤，严重时有脑疝及脑梗死。慢性高氨血症常有脱髓鞘病变和脑萎缩。ARG1D、HHHS中部分患者表现为进行性小脑萎缩。脑磁共振波谱分析谷氨酰胺水平升高有助于发现轻型患者的脑损伤。该病无特征性影像学改变，检查阴性时不能排除UCD。
常规实验室检查、肝功能、凝血功能、血电解质、肝脏超声、脑电图等检查有助于评估患者的营养状况、肝及脑损伤情况。
三、UCD的治疗
临床问题3：如何进行UCD急性期的营养和药物管理？
推荐意见3：（1）蛋白质：立即停止蛋白质摄入，应在停止24~48 h后开始补充必需氨基酸（essential amino acid，EAA）0.5 g/（kg·d），可根据血氨变化每天增加0.5 g/kg至慢性期推荐量；（2）葡萄糖：排除Citrin D后，立即给予高浓度葡萄糖及适当补充电解质以促进合成代谢，血糖目标范围为6.6~11.0 mmol/L，若血糖过高可给予胰岛素；（3）脂肪：排除线粒体脂肪酸氧化障碍后，可给予脂肪乳剂0.5~2.0 g/（kg·d）；保证总热量60~100 kcal/（kg·d）［251~419 kJ/（kg·d）］（1B）。（4）除ARG1D外，精氨酸可作为急性高氨血症一线治疗药物（1C）。N-氨甲酰谷氨酸可作为NAGSD的一线治疗药物，也可用于原因不明的急性高氨血症（1B）。
急性期营养管理需暂时减少蛋白质摄入，排除Citrin D后开始静脉注射高浓度葡萄糖和适量电解质，提供足够能量促进合成代谢，保证每日营养物质的安全摄入量，避免内源性蛋白质分解代谢。避免使用白蛋白增加蛋白负荷［28］。尽量通过肠内途径补充营养物，无法经口喂养者可选择鼻饲喂养等方案，能量摄入量应为2007年世界粮农组织（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及联合国大学（United Nations University，UNU）制定的相应年龄安全摄入量的120%，以促进合成代谢（图2）。立即开始降氨药物治疗（在无严重呕吐时尽早开始口服氮清除剂）；对于高血氨危象者，应立即转诊至专科进行治疗。可根据患者的血氨水平参考图2选择相应处置措施及后续治疗。
UCD治疗药物主要作用机制包括：（1）通过补充底物或激活尿素循环代谢中的酶使氨通过尿素循环排泄，如精氨酸、瓜氨酸、N-氨甲酰谷氨酸；（2）通过旁路代谢清除氮，如氮清除剂苯甲酸钠、苯丁酸甘油酯、苯丁酸钠等。苯甲酸钠与甘氨酸结合形成马尿酸盐，苯丁酸甘油酯和苯丁酸钠代谢为苯乙酸与谷氨酰胺结合为苯乙酰谷氨酰胺，从尿液中排出。药物用法及注意事项详见表2。
临床问题4：什么情况下应立即进行血液净化治疗？
推荐意见4：<18岁血氨水平>500 μmol/L和≥18岁血氨水平>200 μmol/L伴有急性高氨血症症状者（1B）。<18岁血氨水平251~500 μmol/L并伴有意识障碍和生命体征不稳定者（1C）。<18岁同时伴有重度急性脑病者，即使血氨水平150~250 μmol/L，药物治疗3~6 h无明显改善，也应启动治疗（1C）。按照患者和医院实际情况制定具体透析治疗方案（1C）。
血液净化是UCD急性代谢失代偿期药物和饮食管理降氨无效及急救的重要手段。各医疗机构可以根据实际条件选择血液净化方案。不同年龄UCD患者对高氨血症的耐受情况不同，成人UCD血氨水平>200 μmol/L时，脑水肿风险高于55%，若同时伴有神经系统、循环系统急性症状，应在确诊前或转诊至专科治疗中心前快速启动血液透析治疗。可根据血氨水平参考图2启动血液净化治疗，推荐进行透析治疗的血氨水平阈值仅作为一般指导。
临床问题5：UCD血氨及氨基酸应长期管理在什么范围？
推荐意见5：血氨及氨基酸长期管理目标为血氨<80 μmol/L，血谷氨酰胺<1 000 μmol/L，精氨酸、EAA均在正常范围内（1A）。
谷氨酰胺蓄积引起的脑渗透压调节受损和谷氨酸蓄积导致的神经兴奋毒性及能量缺乏是高氨血症急慢性神经损伤的重要机制。研究发现UCD患者生长障碍与支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA）水平呈负相关，天然蛋白耐受不佳或苯丁酸钠治疗均可能增加EAA或BCAA缺乏风险。
临床问题6：UCD饮食管理方案是什么？
推荐意见6：建议按照2007年FAO、WHO和UNU推荐蛋白和能量安全摄入量进行饮食管理（1A）。
新生儿阶段可给予母乳或不含蛋白的UCD配方，断奶阶段逐步添加低蛋白食物。儿童患者应在保障生长发育的基础上最大限度减少蛋白质摄入。根据不同年龄蛋白和能量需求与血氨水平定期调整饮食管理方案。部分迟发型患者偏好低蛋白饮食，可能导致维生素D、维生素B12和铁、钙等微量元素缺乏，需注意补充。因乙醇摄入会引起肝脏损伤和血氨升高，患者应尽量避免饮酒。无法经口摄入食物者需鼻胃管喂养保障能量供应。
临床问题7：如何进行UCD慢性期的药物治疗？
推荐意见7：除ARG1D禁用精氨酸，ASSD、ASLD禁用瓜氨酸外，所有UCD应补充精氨酸和（或）瓜氨酸，并监测血精氨酸水平（1B）。低蛋白饮食及补充精氨酸和（或）瓜氨酸后仍无法将血氨水平控制在理想范围的患者，建议选择氮清除剂（苯丁酸甘油酯、苯丁酸钠、苯甲酸钠等）治疗（1B）。稳定期的NAGSD患者选择N-氨甲酰谷氨酸单药治疗（1A）。血BCAA水平低于正常参考范围下限时，建议增加膳食中天然优质蛋白比例和量，同时根据血氨水平调整药物及其剂量（专家意见）。
氮清除剂长期治疗可将血氨和谷氨酰胺水平控制至理想范围，并减少高血氨危象发生。苯甲酸钠、苯丁酸钠因口感较差可能影响治疗依从性，无色无味的苯丁酸甘油酯可解决此问题，平稳控制代谢。
临床问题8：UCD患者随访中需要关注哪些问题？
推荐意见8：所有年龄段患者除常规监测血氨外，定期进行血氨基酸谱、血常规、肝功能、凝血功能、尿有机酸等检测评估患者代谢和营养情况（1B）。对UCD患儿定期评估生长发育，对所有患者进行认知功能评估；按需进行神经系统及肝脏影像学检查（1B）。注意合并疾病、妊娠和哺乳期、疫苗接种、围手术期等特殊情况下患者的管理（专家意见）。
UCD慢性期随访内容详见表3。慢性肝损伤评估除监测血液生化指标外，需结合B超等影像学检查综合评估肝损伤情况。
感染、发热、呕吐等引起能量和蛋白摄入不足时易发生分解代谢增强，使血氨升高，故需注意监测血氨和补充能量摄入。无接种禁忌且代谢稳定的UCD患儿应按照推荐的时间表接种所有疫苗，并在接种疫苗后的几天内监测血氨水平。UCD患者尽量在代谢稳定时进行择期手术，若围手术期发生急性代谢失代偿，可参考急性期治疗流程进行管理（图2）。
UCD患者妊娠期症状可表现为精神行为异常，常伴有头痛和（或）胃肠道症状，需与非典型抑郁症、急性精神病或精神分裂症等鉴别，可能被误诊为产后精神病。如有上述症状，应立即进行血氨检测鉴别UCD。分娩期间尤其是分娩前后5 d频繁血氨监测非常重要。妊娠和哺乳期患者需满足特殊的营养需求。妊娠UCD患者常需继续氮清除剂治疗以避免高氨血症，鉴于其作用机制建议使用苯甲酸钠。因尚无妊娠期使用氮清除剂相关安全性事件报告和足够的证据评价妊娠期间氮清除剂治疗后的胎儿结局，其生殖毒性和发育毒性尚不明确。
临床问题9：哪些UCD患者可进行肝移植治疗？
推荐意见9：规范治疗下未达到预期治疗目标、生活质量差，无严重神经损伤的患者，应尽量在代谢状态稳定下进行肝移植（1A）。曾有过严重高氨血症发作的早发型患者，建议尽早进行肝移植以提高患者生存率和避免脑损伤。对于考虑进行肝移植患者，在>3月龄且体重超过5 kg时，尽早在1岁以内进行肝移植对患者更为有利（1A）。
肝移植是UCD的重要治疗手段，移植后患者不再需要饮食管理和降氨药物治疗。早期肝移植有助于早发型患儿预防远期神经系统并发症，但无法改善已发生的神经功能损伤。
目前发现UCD患者肝移植后生存率更高，亲属活体肝和已故捐献者肝均可作为肝源。有症状的OTCD杂合子不能作为活体肝移植供体。是否进行肝移植需要个体化的决策过程。
四、UCD疾病预防——新生儿筛查、产前诊断
临床问题10：哪些UCD亚型建议进行新生儿筛查？
推荐意见10：对ASSD、ASLD、ARG1D、Citrin D进行新生儿筛查（1A）。持续改进UCD筛查方法，尽可能对OTCD、CPS1D等近端 UCD 进行新生儿筛查（1C）。
尽早诊断和治疗有助于改善UCD患者预后。虽部分早发型患者在新生儿筛查结果报告之前已发病，新生儿筛查和早期干预仍可降低首次高氨血症发作严重程度，也有助于预防迟发型患者慢性神经系统后遗症。
基于串联质谱法进行血氨基酸分析主要筛查远端UCD，对近端UCD敏感性不足。部分Citrin D患者因采血时间早于特异性氨基酸升高时间，可能导致假阴性。在常规串联质谱法筛查基础上联合Region 4 Stork 分析工具或增加谷氨酰胺/谷氨酸或增加乳清酸测定均可提高近端UCD筛查效率。串联质谱法联合基因筛查将显著改善UCD筛查的敏感性和特异性。
新生儿筛查阳性者应立即召回完善相关检查，由专科医师评估尽早明确诊断。对血氨升高及确诊患儿应按需及时启动治疗及定期随访，并告知高氨血症的可能诱发因素以预防急性高氨血症发生。急性期和慢性期治疗管理具体方案可参考前述相关内容。
临床问题11：应使用什么方法进行产前诊断？
推荐意见11：首选基因检测作为所有UCD的产前诊断方法。羊水中瓜氨酸和精氨酰琥珀酸的测定可用于ASSD和ASLD的产前诊断参考（1A）。
应对先证者家系成员进行遗传咨询、高危筛查和产前诊断。除Citrin D外，其他亚型UCD均建议进行产前诊断。对已明确致病基因变异位点的家庭，于妊娠10~13周采集绒毛或妊娠16~22周采集羊水细胞进行产前诊断。
五、Citrin D
临床问题12：Citrin D患者如何进行长期饮食管理？
推荐意见12：长期坚持高蛋白高脂肪低碳水化合物饮食原则，保障每日充足能量供给（2C）。
Citrin D是因SLC25A13基因变异引起希特林蛋白功能缺陷导致，在亚洲人群中常见。存在3种临床表型：希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency，NICCD），希特林缺陷导致的生长发育落后和血脂异常，成人发病瓜氨酸血症2型（adult-onset citrullinemia type 2，CTLN2）。
饮食治疗是Citrin D患者的重要治疗手段，推荐长期坚持高蛋白高脂肪低碳水化合物饮食原则，同时保证充足的能量摄入及最低碳水化合物摄入量。NICCD一旦诊断，应停母乳及含乳糖配方，改为无乳糖且富含中链甘油三酯的配方喂养。CTLN2患者补充富含中链甘油三酯的低碳水化合物饮食有助降低血氨水平。Citrin D患者常厌恶高碳水化合物食物，嗜好高蛋白高脂肪食物，对其饮食分析发现，每日能量摄入约为健康人群的115%，蛋白、脂肪及碳水化合物占比分别为20%~22%、47%~51%、28%~32%，多数患者碳水化合物摄入量为100~200 g/d。此外，过量高碳水化合物摄入、酗酒、低体重及疲劳是诱发CTLN2的高危因素。
NICCD常需补充维生素A、D、E、K1等脂溶性维生素。CTLN2患者急性高氨血症时应避免高浓度葡萄糖输注，继发脑水肿时应使用甘露醇而非甘油果糖降颅压治疗。丙酮酸钠和门冬氨酸鸟氨酸治疗CTLN2可能有效。部分CTLN2患者饮食和药物治疗无效，需要考虑肝移植。
六、UCD的多学科管理
UCD的诊疗需要多学科综合管理，包括遗传代谢病、新生儿、儿科、重症医学、神经、康复、消化、营养、移植、妇产、心理等多学科参与，制定个体化的治疗方案。
（邱文娟 黄新文 黄永兰 执笔）
参与本指南制定的专家名单（按单位和姓名首字拼音排序）：北京大学第一医院（杨艳玲）；北京大学公共卫生学院（詹思延）；北京儿童医院（巩纯秀）；重庆医科大学附属儿童医院（朱岷）；复旦大学附属儿科医院（陈超、罗飞宏、王建设、王艺）；广州市妇女儿童医疗中心（黄永兰、刘丽）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；吉林大学白求恩第一医院（杜红伟）；暨南大学附属第一医院（宋元宗）；南京儿童医院（顾威）；首都儿科研究所附属儿童医院（钟雪梅）；山东省立医院（李桂梅、商晓红）；上海交通大学医学院附属仁济医院（万平、夏强）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（王秀敏）；上海交通大学医学院附属上海儿童医院（吕拥芬）；上海交通大学医学院附属新华医院（顾学范、邱文娟、汤庆娅、朱晓东）；深圳市儿童医院（苏喆）；四川大学华西第二医院（吴瑾）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、黄新文、杨茹莱）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（邱正庆）；中南大学湘雅医院儿科（何芳、彭镜）；中日友好医院（张知新）
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