作者：陈志敏 赵顺英 王颖硕 陆权 郑跃杰 刘杨 鲁继荣 杨德华
一、难治性肺炎支原体肺炎的发生机制与临床特征
难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)是肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)的一种严重状态。近年来临床报道明显增多。由于其使用单一抗菌药物疗效不佳，常导致病情加重、病程延长，并可能引起肺内外并发症甚至死亡。
1．定义：
目前，国内外对于RMPP尚未有统一的定义。引用最多的是日本学者Tamura等2008年报道的病例研究入选标准：即合理抗菌药物治疗7 d或以上，仍持续发热并伴随影像学征象继续进展。2013年修订版中国'儿童社区获得性肺炎管理指南'指出，经大环内酯类抗菌药物正规治疗7 d及以上，临床征象加重、仍持续发热、肺部影像学所见加重者，可考虑为RMPP。
临床上RMPP的概念经常与重症肺炎支原体肺炎(severe MPP，SMPP)相混淆或通用。RMPP的定义聚集在合理使用抗菌药物后患儿仍然持续发热，而SMPP更侧重在疾病本身的严重程度，如需要机械通气、合并有多种并发症等特点。正如Miyashita等将SMPP定义为出现急性呼吸衰竭等并发症或依据美国感染病学会和美国胸腔学会制订的成人社区获得性肺炎指南中所推荐的标准，即进入重症监护室治疗的MPP。临床实践中，确实存在RMPP更易出现重症患者的情况，而多数SMPP在规范的抗MP治疗后，恢复进程也往往较慢。
2．发生机制：
RMPP的发生机制目前尚未完全明确，但机体对MP感染过强的免疫炎症反应以及MP对大环内酯类抗菌药物耐药可能在其中起重要作用。(1)机体免疫功能的异常：MP感染会导致机体免疫功能紊乱，而细胞免疫和体液免疫功能异常则可导致肺部与全身过强的炎症反应。同时，由于MP与人体某些组织存在部分共同抗原，感染后可诱发机体产生自身免疫反应，产生IgM、IgG、IgE等自身抗体，对机体具有相同抗原结构的组织造成损伤。动物研究表明，早期同时应用糖皮质激素与大环内酯类药物，较单纯使用大环内酯类药物可以更显著地减轻肺部细胞因子、化学因子及组织炎症反应。临床研究表明，RMPP患儿常表现更强的细胞因子反应和局部免疫异常。而糖皮质激素或静脉丙种球蛋白的治疗有效性，也支持免疫异常和炎症反应在RMPP中所起的作用。
(2)大环内酯类耐药肺炎支原体(macrolide–resistant MP，MRMP)的出现：大环内酯类是儿童MP治疗的标准药物，临床上MRMP感染与敏感MP感染的对照研究发现，MRMP感染者病程常迁延、发热时间更长、病情明显加重，并发症发生率也更高。2000年后MRMP的增多、临床治疗难度的加大，与RMPP报道增多在时间上也似乎存在关联，说明RMPP与MRMP之间有一定的相关性。临床上改用米诺环素或动物实验中增加大环内酯类的剂量可以较迅速地缓解症状、减轻病情、降低肺部病理炎症强度和气道高反应性，也支持耐药在RMPP发生发展中所起的作用。
尽管RMPP患儿较普通MPP患儿T细胞亚群、细胞因子等免疫指标更为异常，但使用敏感的抗菌药物(四环素类、喹诺酮类)后疗效明显，说明MP感染菌株的药物敏感性仍是决定疗效的重要因素。RMPP患儿相关免疫指标的升高可能是耐药病原体对机体持续刺激引起的后果，耐药MP感染患儿外周血细胞因子更高、糖皮质激素治疗有效也支持这一假设。当然，并非所有MRMP感染均引起RMPP，不少MRMP感染临床也可呈轻症表现，提示不同个体的免疫背景左右着疾病的发生发展。
(3)混合感染：MP合并其他病原体感染被认为是RMPP发生的原因之一(详见后述)。
3．临床特征：
合理使用抗菌药物后持续发热是RMPP最重要的特点，同时可有SMPP的临床特点，如高热不退，肺部病变较重，常合并肺不张、大片肺实变、胸腔积液、坏死性肺炎、肺脓肿等，可合并肺外脏器损害，累及神经、心脏、血液、肾脏、胃肠道、骨关节肌肉及皮肤等多个脏器系统。临床特征的分析有助于临床医生早期发现并干预RMPP。MPP患儿发热持续10 d以上、C反应蛋白(CRP)大于40 mg/L、肺部高密度均匀一致实变阴影(超过单侧肺叶2/3，计算机断层扫描值大于40 HU，伴或不伴有胸腔积液)，可视为RMPP。Seo等发现MRMP感染、对大环内酯类治疗反应较差者，其血清CRP水平及鼻咽吸出物中白细胞介素–18水平显著升高，并认为CRP可用于预测MRMP感染者对大环内酯类抗菌药物的治疗反应。
二、RMPP的免疫治疗
有关糖皮质激素和静脉丙种球蛋白的应用可参考本期'儿童肺炎支原体感染治疗的系统评价'。
三、MP大环内酯类耐药的判定与对策
在很长一段时间内MP对大环内酯类非常敏感，没有或鲜有耐药株产生的报道。但自2000年起，大环内酯类耐药MP在全球各地流行的证据越来越多，对临床抗菌治疗造成一定的影响。
1．大环内酯类耐药判断标准：
美国临床与微生物标准化委员会(The Clinical and Microbiological Standardization Committee, CLSI)于2011年首次颁布了临床常用治疗MP抗菌药物的耐药折点(表1)。需要注意的是，该推荐耐药折点是将最低抑菌浓度(MIC)值与该菌株是否存在耐药决定区突变(如23S rRNA点突变导致大环内酯类耐药)相联系，并参考该种抗菌药物对于其他细菌已建立的耐药折点而最终制定的。这个耐药折点是探索性的，会根据收集到的新的相关数据随时更新。
2．大环内酯类耐药MP的流行情况：
目前认为大环内酯类耐药MP的出现和流行始于2000年，以东亚(日本和中国)为主要流行地区，耐药率逐年上升。中国报道的耐药率最高，部分地区临床分离株的耐药率已达到100%。日本耐药率其次，最高也达70%。欧美地区耐药率则远低于亚洲地区。相对而言，儿童患者中MP分离株大环内酯类耐药率高于成人。
法国、德国、日本和中国等多个国家的研究者采用不同研究方法如基于PCR的限制性片段长度多态性分析(restriction fragment length polymorphism, PCR–RFLP)、多重位点可变数目串联重复序列分析以及脉冲场凝胶电泳进行了基因相关性研究，结果显示大环内酯类耐药MP与P1基因分型的各亚型没有相关性，也没有证据证明存在耐药克隆的水平传播。
3．MP对大环内酯类耐药机制：
MP对大环内酯类的耐药机制主要与靶位点突变有关，核糖体23S rRNA结构域与大环内酯类直接结合的碱基点突变可导致抗菌药物与核糖体亲和力下降而引起耐药。其他细菌中常见对大环内酯类耐药机制如靶位甲基化修饰、主动外排机制、核糖体蛋白突变和钝化酶等在MP临床株中均没有发现。
4．MP大环内酯类耐药的对策：
由于阿奇霉素胞内浓度较高，可达到或超过耐药肺炎支原体MIC值(耐阿奇霉素肺炎支原体MIC约为64～128 μg/ml)，并且目前临床报道均显示阿奇霉素对耐药MP可临床治愈，仅退热时间延长，因此临床考虑MPP的儿童患者仍以阿奇霉素作为首选治疗。酮内酯类(solithromycin，国内未上市)在药敏试验中显示对耐药MP具有良好的体外抗菌作用，可能成为治疗药物之一。8岁以上儿童疗效欠佳时可考虑改用四环素类。不推荐儿童患者常规换用氟喹诺酮类治疗耐药MPP，个别病例治疗效果不佳，尤其是病情危重时，可在家长知情同意基础上使用。
在过去十余年间，CLSI第一次颁布了MP标准化的药敏试验流程和MIC耐药折点。与此同时，在中国北京和上海等地区报道了超过90%的MP临床分离株对大环内酯类耐药，临床疗效欠佳。因此有必要采用标准化的药敏试验方法以及PCR检测方法，对我国各地区进行大规模的MP耐药监测，以获得更多的临床微生物学资料，用以指导临床治疗。
四、MPP混合感染问题
随着RMPP病例的增多，MPP混合感染的问题越来越受到人们的重视。MPP混合感染发生率可达30%～60%，混合感染的病原体有细菌、病毒和其他非典型病原体。由于各种病原学检测方法的敏感性和特异性的差别以及不同研究检测病原体的范围不同，造成了文献报道中混合感染发生率和发生病原体不尽相同。陈玲玲等[37]研究发现，201例儿童MPP患儿中混合感染103例(混合感染率51.24%)，其中，肺炎衣原体为最常见混合感染病原体，检出52例(检出率占25.9%)，病毒29例(占14.9%)，细菌10例(10.9%)；同时发现，混合感染者住院时间更长，胸腔积液发生率更高。Chiu等总结收治的MP肺炎77例，其中46例有混合感染(60%)，以肺炎链球菌最常见(18例)，合并2种以上病原16例；与单一MP感染相比，合并肺炎链球菌感染者年龄均<5岁，发热时间延长，并出现气急，呼吸音减低，白细胞和CRP更高，更多大叶实变及胸腔积液，更需要ICU及呼吸机支持，住院时间更长，因而认为MP感染所致社区获得性肺炎患儿的预后主要取决于混合感染的病原。
上述研究表明MPP患者混合感染情况的存在，与MPP的严重程度有一定相关性，很可能是RMPP的原因之一。因此，临床上RMPP病例中，特别是出现典型的细菌感染征象，如血白细胞、CRP急剧升高、坏死性肺炎、肺脓肿、液气胸的，均应考虑是否存在混合感染的情况，应及早同时给予经验性抗菌治疗。
五、MPP软式支气管镜术与介入治疗
软式支气管镜对儿童呼吸系统重症和疑难杂症的诊断、鉴别诊断与治疗极为重要。由于RMPP患儿大多病程迁延，易混合感染，需要与结核等其他感染或非感染性疾病相鉴别，而软式支气管镜通过气道内膜观察、病理活检或下呼吸道分泌物取材等，协助病原学或病因学诊断。但软式支气管镜在RMPP治疗中的地位国内外仍存在争论。国内临床观察发现，重症MP肺炎常有支气管黏膜病变和黏液栓堵塞，管腔开口炎性狭窄闭塞，段支气管通气不畅，而早期经纤维支气管镜诊治有利于缩短病程。对照研究发现，RMPP合并肺部大片病灶者早期进行软式支气管镜下灌洗者临床与炎症指标恢复加快，住院时间缩短。
值得注意的是，RMPP伴大片肺实变并非软式支气管镜下灌洗的指征，多数肺不张患儿随肺炎控制而痊愈，治疗性支气管镜术仅适用于持续性肺不张患儿；RMPP患儿气道炎症性狭窄为良性病变，轻症患儿多能自行修复，而支气管镜术尤其是介入治疗为有创性操作，因而必须谨慎决定，权衡其治疗价值与相关风险。
参考文献（略）
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