单个或多个组织或脏器肿胀增大，影像学检查不论是CT，还是MR，甚至PET-CT，均提示肿瘤，病理活检却找不到肿瘤细胞，而是浆细胞和淋巴细胞浸润为主的炎性病变。这种影像科医生说是肿瘤，病理科医生却坚决否认的“疾病”是什么呢？本文将为大家介绍一类21世纪才被“命名和认识”的疾病——IgG4相关性疾病（IgG4-Related Disease, IgG4-RD）。
一、定义
IgG4-RD是一类原因不明的由大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时组织纤维化而导致器官肿大或结节性病变的慢性自身免疫病。虽然病名是新的，但这类疾病却是一直存在于临床，而且不是罕见病。
这类疾病特征性的病理改变是有大量IgG4阳性的浆细胞，还常常伴有血清IgG4异常增高。2010年之后较多使用“IgG4相关性疾病”，2012年2月《新英格兰医学杂志》以“IgG4相关性疾病”为题，全面描述该疾病的发病机理和临床特征，使这一病名被获得一致的认可。
二、流行病学
IgG4-RD的流行病学特点尚不清楚。日本研究发现，本病发病率为（0.28~1.08）/10万，每年有336~1300例患者新近诊断为IgG4-RD。法国新近研究发现，本病男女比例为2.6:1，平均发病年龄为58岁。
三、病因和发病机制
IgG4-RD确切的病因和发病机制目前仍不清楚，但多因素参与该病发生已被多数学者认可，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。
在IgG4-RD的发病中，Th2细胞和Treg细胞等分泌的IL-4、IL-5、IL-13均可促进B细胞产生IgE。患者受累组织中常有嗜酸粒细胞浸润，外周血通常可检测到IgE水平升高和嗜酸性粒细胞增多。且部分患者追问既往史，常有药物过敏史及哮喘病史。因此也有观点认为IgG4-RD是一种慢性过敏反应，只是目前尚未找到特异性的过敏原。
四、临床表现
本病可多种脏器同时或相继受累，也可只累及一种脏器，受累器官包括胰腺、唾液腺和泪腺、腹膜后组织、胆道、肺、肾、主动脉、甲状腺、脑膜、垂体等，根据受累器官的不同而表现为不同临床特征（如图1）：胰腺受累可有腹痛、后背痛、血糖异常等表现；唾液腺（如腮腺、颌下腺）受累可有口干、面部肿胀等表现；泪腺受累可有眼睑肿胀、眼干表现；腹膜后纤维化患者可有下腹部疼痛表现，纤维组织压迫输尿管还会导致肾盂积水、肾功能异常；胆管受累患者皮肤黄染、瘙痒明显；还有部分患者以全身淋巴结肿大为主要表现等等。
由此可见，IgG4-RD临床表现主要为局部压迫症状和受侵犯的器官产生功能障碍。
图1 IgG4-RD临床表现
五、诊断
在未认识该疾病之前，患者往往会在各专科就诊，由于本病临床表现复杂，且以“肿块”为主要特征，故许多患者在一次又一次的就医经历中被误诊为恶性肿瘤，如胰腺癌、胆管癌、淋巴瘤等。目前国际公认的是脏器特异性诊断标准（如2011年IgG4相关性肾病诊断标准）以及最新的2011年日本综合诊断标准（如图2），本文主要介绍综合性IgG4-RD诊断标准：
（1） 临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；
（2） 血液学检查显示血清IgG4升高（>1350mg/L）；
（3） 组织学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞细胞>40%，且每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞>10个。
确诊条件：（1） （2） （3）。可能诊断：（1） （3），可疑诊断：（1） （2）。
图2 IgG4-RD综合诊断标准
如根据综合诊断标准不能确诊，可结合脏器特异性诊断标准进行诊断。值得注意的是，IgG4并非IgG4-RD特异性标记物，在恶性肿瘤、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）和过敏性疾病也可见血清IgG4水平升高，但其敏感性较高，英国、台湾和日本的大型队列研究显示血清IgG4>1350mg/L，诊断IgG4-RD的敏感性分别为82.8%，86%和88%。因IgG4-RD可累及多个器官，其诊断主要依靠特征性的病理结果。
六、治疗
并非所有IgG4-RD均需立即治疗，如对于无症状性淋巴结病或轻度颌下腺增大的患者，可采取“观察等待”的策略；凡是有症状且病情活动的患者都需要治疗，对于部分无临床症状，但经辅助检查发现重要脏器受累者，也需治疗，分为诱导缓解、维持治疗及疾病复发治疗三方面。
（1） 诱导缓解
在无禁忌证的情况下，对于所有活动性、未治疗IgG4-RD患者，糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，推荐初始治疗量为泼尼松30~40mg/d或0.6~1mg/kg*d，可根据患者体重或受累脏器的严重程度进行调整，维持2~4周，之后根据临床反应、血清学及影像学检查结果，以每1-2周减少5mg的方式递减，至于在使用2至3个月后是否停药或维持低剂量激素则没有定论。绝大多数患者糖皮质激素治疗反应较好，治疗有效率在80%以上。
当患者因持续活动性疾病而不能递减糖皮质激素剂量时，应联合使用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、他克莫司和环磷酰胺（CYC）。国外研究提示，用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进行B细胞清除可有效治疗IgG4-RD，对于部分传统治疗失败的患者可以选择该药。
（2） 维持治疗
已有研究提示，诱导缓解后应用小剂量糖皮质激素维持治疗的自身免疫性胰腺炎患者与停药者相比，复发率显著降低。但目前对于最佳维持治疗时间尚无定论。
然而，糖皮质激素单药维持治疗期间复发率仍较高。国外1项研究显示，即使应用糖皮质激素维持，仍有近四分之一的患者出现疾病复发，累积复发率在1、2和3年时分别为56%、76%和95%。因此，目前推荐维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，或两者联合应用。
（3） 疾病复发治疗
既往复发史是再次复发很强的预测指标，多数复发患者再次诱导治疗时对糖皮质激素仍反应良好。因此，复发患者可重新使用糖皮质激素；也有不少专家建议，复发者应联合糖皮质激素和免疫抑制剂，或使用利妥昔单抗治疗。
七、预后
大多数IgG4-RD患者经治疗后易出现复发，变成慢性疾病，有些患者则出现亚急性的全身症状，包括倦怠、体重减轻等。若不治疗，可能发生严重的纤维化，如肝硬化、门静脉高压、后腹腔纤维化、主动脉瘤并发剥离、胆道阻塞、糖尿病等，关于IgG4-RD的预后有待未来更多大型研究来确认。
小结
随着对IgG4-RD认识的不断深入及越来越多学者关注此病，目前形成了综合诊断标准、脏器特异性诊断标准和诊断指南。但由于血清IgG4升高或组织中IgG4阳性浆细胞浸润也可见于许多其他疾病，甚至恶性肿瘤可表现出与IgG4-RD相似的临床特征，故对此病的诊断有相当的难度，必须临床、病理紧密结合加以判断，并在评估激素疗效的同时反复衡量诊断的正确性。
参考文献：
[1] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011[J]. Mod Rheumatol,2012,22(1):21-30.
[2] Stone J H, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease[J]. N Engl J Med,2012,366(6):539-551.
[3] Khosroshahi A, Wallace Z S, Crowe J L, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease[J]. Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.
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