【作者】李清照 【朝代】宋
红藕香残玉簟秋。轻解罗裳，独上兰舟。
云中谁寄锦书来，雁字回时，月满西楼。
花自飘零水自流。一种相思，两处闲愁。
此情无计可消除，才下眉头，却上心头。
肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种累计上，下运动神经元的致死性神经变性疾病。又被称为“渐冻人病”。而最著名的ALS患者当属刚刚去世不久的著名物理学家霍金。至今为止，ALS无有效的特异性方法，期待更多的研究结果，早日取得治疗的巨大突破。
1869年，法国著名生理学家Charcot首先描绘了这一累计上下运动神经元的神经变性病。下运动神经元受累，引起肌肉无力，萎缩，束颤。上运动神经元受累，引起肢体痉挛，反射亢进，病理反射阳性。现在的观点认为，运动神经元以外的部位也可以受累。比如，一些患者可以出现额颞部皮层的神经元受累，从而出现认识减退和行为障碍的症状。这种认知障碍的症状经常会被忽视。
流行病学
ALS的发病率在1.7/10万。男性更多见，发病率是女性的1.5倍。对于起病年龄大，球部受累，认知损害和有特定基因的患者，进展更为迅速。10%的ALS患者有家族史。常为常染色体显性遗传。常见基因为C9orf72基因，同时也为额颞叶痴呆的常见基因。正常情况下此基因的G4C2六核苷酸重复序列小于30。ALS或额颞叶痴呆患者六核苷酸序列为成百上千。除了这一基因受累以外，可以引起ALS的基因包括SOD1，TDP43，FUS等基因，占到家族性ALS患者的50%。其中SOD1基因上的Ala4VAL变异可以引起快速进展ALS，FUS基因突变可以引起年轻起病和快速进展的ALS。
基因突变多发生于妊娠期，而ALS却常常成年才发病。所以其他因素，包括时间和环境暴露也会增加ALS的易感性。怀疑与ALS发病有关的环境因素包括：吸烟，运动过多，军队服役，头部外伤，电磁环境，农药，或铅或其它重金属暴露。
总体来说，基因-时间-环境模式很好的解释了ALS发病的多步骤过程。
发病机制
目前ALS的发病机制还不清楚。多种神经变性病的共同机制就是蛋白沉积于神经细胞内，从而引起神经细胞功能失调和细胞凋亡。在ALS患者中，TDP43蛋白是多见的蛋白集聚产物，包括C9orf72基因突变的ALS患者。编码TDP43的TARDBP基因的突变可以见于一些散发和家族性ALS的患者，从而提供了TDP43蛋白与神经变性病之间的联系。TDP43蛋白引起神经元凋亡的结论目前还不十分确切，也有可能是综合因素的结果。
TDP43蛋白是一个多功能的DNA和RNA结合蛋白，在细胞内的RNA转录，选择性剪接及mRNA稳定性调节障碍等过程中发挥功能。RNA转录的代谢障碍对ALS发病起到影响。
临床表现
目前ALS 的诊断并没有特异性的检查，主要还是基于临床诊断。临床主要表现为渐进性无痛性的肌肉无力，肌肉萎缩。查体可见上下运动神经元受损的体征。排除其他疾病也是十分重要的。电生理检查是目前建立诊断最重要的检查。在某些病例，神经影像和血清学检查也有一定的价值。脑脊液检查和神经肌肉活检对于诊断价值不大，只为除外一些需要鉴别的疾病。
治疗
目前ALS没有特异性的治疗。对于ALS的疾病修饰治疗目前仅限于利鲁唑。利鲁唑是一种谷氨酸受体抑制剂，自1995年起批准用于ALS的治疗。此药耐受性较好，但效果有限，可以延缓几个月的疾病进展，但不能改善功能预后，也不能延长预期寿命。
依达拉奉首先在2001年被日本批准治疗脑血管疾病，为自由基清除剂。也有许多研究用于其他神经系统疾病，包括ALS。一项研究共纳入139例ALS患者，按照1:1比例接受依达拉奉或者安慰剂治疗，共进行6个月，每月连续用药两周，然后休息两周，共6个周期。纳入标准年龄20-75岁，符合日本ALS严重分类标准1级-2级，ALSFRS-R评分至少2分，病程持续时间小于2年等。在随机化之前12周的观察期内纳入的患者有1-4分的ALSFRS-R评分下降。结果显示：6个月内ALSFRS-R评分下降达到33%，同时反映生活质量的MNS评分及ALSAQ-40评分也有明显下降。这个研究中的大部分患者都合并使用利鲁唑。因此，2017年，FDA批准依达拉奉应用于治疗ALS的患者。
干细胞治疗
过去，很多研究致力于干细胞治疗ALS和其他神经系统变性疾病。常用的干细胞有间充质干细胞，可以产生神经营养因子，调控免疫系统，在动物模型中能够减缓ALS的进展。但还没有临床研究证实有效。另一种干细胞为神经胶质细胞前体细胞，目前也没有临床研究证实有效。
其它药物
一项还未被发表的研究显示酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼对ALS患者有效。需要更多的研究来证实。
临床护理
由于疾病修饰药物目前治疗的有限性，ALS患者的治疗目前还是侧重于临床护理方面。
合并认知损害的患者会影响治疗的依从性，需要临床宣教和反复提醒，以提高患者的依从性。目前对于ALS合并认知障碍的患者没有更有效的治疗方式，治疗阿尔兹海默认知障碍的胆碱酯酶抑制剂目前也无改善ALS认知障碍临床有效的证据。
20-50%的ALS患者可以出现假性球麻痹。出现强哭强笑，还可以出现不合适的情感表达综合征。该出现悲伤的时候表现为大笑，该出现欢乐的时候表现为大哭。合适的药物包括右美沙芬和奎尼丁。焦虑和抑郁在ALS患者中并不比正常人群多见，但如果合并，会带来负性情绪和无希望感。应该予以治疗。虽然ALS一般不会出现疼痛，但部分患者也可以出现继发于关节和背包肌肉的非神经性的疼痛，可以采用美西律来治疗。
呼吸衰竭是ALS常见的临床死亡的原因。肺功能测定，夜间血氧饱和度测定和症状，可以帮助识别和估计呼吸肌无力的程度。辅助通气，尤其是无创通气，可以延长生命，提升生活质量。多采用容量控制模式，代替以往的压力控制模式。如果无创通气效果差，需要考虑有创的通气支持治疗。
吞咽功能受损引起呛咳和营养不良。体重减轻会缩短患者生存期，引起ALS患者需要更多的热量摄入。对于这类患者，胃造口术是提供营养的必要措施，但并不能延长生存期。吞咽困难引起的流涎可以使用抗胆碱药物。可以用吸引器吸取口咽部分泌物。还有一些康复设备可以保持ALS患者的功能独立性。
参考文献
1，Abe K, Aoki M, Tsuji S, et al. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurology, 2017, 16(7):505.
2，Oskarsson BGendron TFStaff NP.Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Update for 2018[J]. Mayo Clinic proceedings 2018 Nov; 93(11):1617-1628.
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