病例分享|肥大性下橄榄核变性（HOD）

论坛导读：肥大性下橄榄核变性(Hypertrophic olivary degeneration,HOD)是一种继发于齿状核-红核-下橄榄核环路区(Dentato-Rubro-Olivary Pathway,DROP)病变所引起的跨突触变性,该环路区最早于1931年由Guillain和Mollaret提出， 也叫Guillain-Mollaret三角。跨突触变性即下位神经元损伤引发的上位神经元的数量、结构和功能改变,这种变性可导致受累的下橄榄核发生肥大。HOD绝大多数继发于中脑、桥脑或小脑病变(如出血、梗死)半年后出现。HOD临床上主要表现为腭肌阵挛、眼肌震颤、共济失调、复视及肢体阵挛等。病理上， HOD主要表现为ION神经元胞浆内空泡样变性、胞核增大，星形细胞和神经胶质细胞增生，而神经元细胞数目并不增加。

病例1（来源：NEJM, 2015.373(3), e3.）

59岁女性，有糖尿病、高血压、既往多发脑卒中病史。2年前，患者出现平衡障碍急性发作，同时伴有吞咽及言语困难。神经科检查显示构音障碍性言语和假性延髓麻痹，同时伴有软腭的恒定、节奏性腭肌痉挛。

MRI检查显示轴位梯度回波序列及冠状位FLAIR序列显示右侧脑桥被盖处低信号病灶（图B、C，箭头），提示出血性脑卒中。

病例2（来源：中华神经科杂志,2019,52(11): 938-941）

男性，66岁，脑梗死后头晕1年半，加重伴行走不能半年余。

脑梗死18个月后MRI显示：左侧延髓下橄榄核区局限性肿胀，T 1 WI序列上呈等信号（A），T 2 WI序列上呈高信号（B），T 2 液体衰减反转恢复序列上呈高信号（C）；陈旧性延髓梗死，T 1 WI序列上呈低信号（D），T 2 WI序列上呈高信号（E）；脑桥及中脑层面的脑组织结构未见异常（F，G）

病例3（来源：Neurology Oct 2017, 89 (18) e224-e225.）

男性，40岁，4个月前后循环卒中。查体，昏迷，四肢痉挛，双侧跖伸肌反射阳性，软腭痉挛。

MRI显示延髓橄榄核肥大和高信号。

HOD的现象最早于1883年由德国医生Oppenheim描述，Foix等称其为“跨突触变性”，它是一种特殊的跨神经突触变性。绝大多数HOD继发于中脑、桥脑或小脑的血管性、肿瘤性或创伤性损伤，其结局是远隔部位的下橄榄核神经元在原发病变后的一段时期发生顺行性空泡化变性，导致下橄榄核部位体积增大。

HOD最核心的临床特点包括Guillain-Mollaret三角上的原发病变、迟发性特征性症状（如腭肌阵挛、眼震、复视、共济失调、肢体阵挛等）、下橄榄核增大且T 2WI序列上呈高信号 。当Guillain-Mollaret三角受损之后，下橄榄核的神经元失去了上游神经元的抑制从而出现异常活动，患者常表现出腭肌阵挛、眼震、复视、共济失调、肢体阵挛等特征性症状。

由于这种神经元变性是引起下橄榄核肥大而不是萎缩，因此是一种特殊类型的变性。HOD是小脑齿状核、中脑红核和延髓下橄榄核神经元之间连接受损后的结局。上述神经元环路联系着一侧红核、下橄榄核和对侧齿状核。齿状核与对侧红核通过小脑上脚相联系，红核与同侧下橄榄核通过中央被盖束相连，下橄榄核神经元纤维出核门后跨过中线到对侧，经由小脑下脚投射到小脑皮层，继而投射到齿状核。

Guillain‐Mollaret三角示意图

Guillain‐Mollaret三角由同侧齿状核（DN）、对侧红核（RN）和对侧下橄榄核（ION）组成。DN通过小脑上脚与对侧RN相连，红核-橄榄核束通过中央被盖层束（CTT）投射至ION。橄榄核-小脑束穿过小脑下脚。VLa/VLp：腹外侧前/后核。

该环路最早于1931年由Guillain和Mollaret描述，也称为Guillain-Mollaret三角，并认为是腭肌阵挛的解剖基础，也有人称之为“肌阵挛三角”（myoclonic triangle）。HOD发生后，下橄榄核的主要病理改变包括神经元空泡样变性、星形细胞增生和神经胶质细胞增生。Yanagisawa等报道1例小脑齿状核梗死患者，发病后12 d出现左上肢阵挛，10个月出现腭肌震颤，MRI显示对侧下橄榄核呈T2WI高信号。Birbamer 等报道3例颅脑外伤累及脑干后发生HOD的病例，表现为腭肌阵挛和垂直眼震，其中2例同时伴有上肢的不自主运动。

Guillain-Mollaret三角为中脑红核、延髓橄榄核及同侧小脑齿状核连接而成，构成一个等边三角形。三角形之边为橄榄小脑束，中央被盖束和结合臂。格莫三角构成了小脑的一个重要反馈调节环路，此三角区域内病变可以引起肌阵挛。但肌阵挛的出现并不局限在此区域。

HOD是原发病灶累及Guillain- Mollaret三角后出现的跨突触变性，常见的病因有海绵状血管瘤、手术、出血、梗死、肿瘤、外伤、炎症、脱髓鞘、变性疾病及放射性损伤等。原发病灶常位于中脑、脑桥或小脑。脑梗死是HOD的常见病因，也是我国最常见的脑卒中类型，占脑卒中的69.6%~70.8% 。原发疾病累及上述结构后可继发HOD，通过Guillain-Mollaret三角受累的部位，可将HOD分类：

（1）原发疾病累及小脑齿状核和小脑上角导致对侧HOD ；

（2）原发疾病累及中央被盖束导致同侧HOD；

（3）原发疾病累及双侧上述结构导致双侧HOD。红核并不参与HOD的发病。

HOD的确切机制仍不清楚，目前主流观点认为与下橄榄核脱抑制有关。下橄榄核的传入纤维分为两组：一组为齿状核-橄榄核纤维，自小脑齿状核发出，经过小脑上角和中央被盖束投射至下橄榄核，其几乎全部为GABA能抑制性神经纤维；另一组为脊髓-橄榄核纤维、中脑-橄榄核纤维，含有大量的谷氨酸能兴奋性神经纤维。这些纤维投射至下橄榄核神经元间的树-树突触，调节其介导的神经元间电偶联，进而调 节下橄榄核的自发放电。当抑制性传入纤维受损后，兴奋性传入冲动相对过多，导致神经元和胶质细胞逐渐肥大，异常的体体突触逐渐产生。神经元间的电偶联增强，使神经元的随机自发阈下放电能够更加同步且增强，下橄榄核产生1～3 Hz左右的非周期性的微小震荡电位，经过小脑的适应性调整，电位幅度增大且平滑，引起眼腭肌肉阵挛。

目前HOD无特效治疗药物，虽有报道显示加巴喷丁及美金刚可改善HOD患者的眼震，但其疗效未得到公认。