作者：阿炳1987 来源：蒲公英
结合自身的经历，给蒲友们简单讲解一下GMP认证的流程：
第一天：
1、先是自我介绍，初始检查的证明。给企业一份检查计划（形式上的，每天都基本一样）。
2、企业介绍情况，ppt。建议不要吹的太厉害，以免引起检查员的反感。但是也要把自己说的好一点。
3、检查员内部讨论，检查计划。但是这个计划不会给企业看。
4、要了几份文件：申报材料、注册批件、制造及检定规程、过去检查过的报告、偏差台账、变更台账、质量回顾报告。
搞完这些基本就到中午吃饭了！中午吃过饭，下午检查了制剂车间的现场，分头行动，分成了两个组。对现场提了一些，问题，查看了一些记录，并记下了一些产品批号，估计明天会着重检查。
感受：整体上感觉没和以前有太大的变化，在开始交流的时候，我们比较低调，承认我们对新的GMP的认识还是存在一些不足。在风险评估和质量回顾方面作的不是很好。检查员也认为企业的变化不是一朝一夕就可以实现的。但是要让检查员能够看到我们在改变，特别是意识上已经提高了。
在质量回顾方面，我们也就是作了统计，没有作分析。检查员提出了异议，但是我们之前准备了一份关于质量回顾的SOP，说明了如何进行分析，采用一些统计学的方法，例如按照SPC作控制图，计算Cpk值等等。倒是也能接受，不过还要看最终的报告会不会写上一笔。
在进行现场检查的时候，主要看了制剂的灌装，特别对动态的环境监测有强烈的兴趣，关心是不是在开始组装时就进行了监测，灌装结束后是不是进行监测。在A级区摆沉降菌碟子时是否及时进行手消毒等等
我们是一个老的厂房，设备没有RABS，在进冻干机前用一个层流车进行转运（说实话，我不太接受这种方式），进冻干机是手工摆放，这是我们之前一直担心的问题。他们问了气流流型是否进行了监测，估计明天会看气流流型，但在现场没有提出什么异议。另外我们的灌装机有另外的一种规格，需要更换轨道和一些部件。他们认为这属于模具，应当严格管理。之前我们内部讨论过，认为这个条款应当是针对固体制剂的，我们这些部件不与产品接触，不影响产品的内在质量，不属于模具，应当类似与备件管理。在这方面双方没有达成共识，本着少惹麻烦的原则，我们打算按照他们说的做，整一个好的态度吧。在检查的时候也发现了几个我们的低级错误，没办法这种事情怎么都没法避免，也不知道现在的工人是怎么了。只能好好解释，拿文件，拿记录来说明我们是这么规定的，以前也是这么做的，这次仅仅是笔误之类的。几个检查员还好说话。关注了设备下水的air break，关注了冻干机的CIP系统的WFI储罐，这是我们胎里带的毛病，只能闷头听着，做出深有体会状。
第二天：
主要查的是生产现场，我们是生产生物制品的，生产工艺很长，生产周期也很长，工艺很复杂。今天上午查的是原液的生产车间，下午查了公用工程和仓库。
比较关注：
1、我们生产过程中有很多的自动化设备，平心而论自动化水平还是很高的。检查员比较关心的是自动化设备的可靠性，以及一旦发生故障或失效时是否能够及时暴露出来，以及后续的处理流程。我们现在的细胞培养系统上有大量的温度、压力、溶氧、pH、称重、电导系统，关于这些系统的计量他们比较关注，但是他们也明白按照现在计量部门的能力，完全计量是不大可能的。我们对所有的探头进行了计量，但是对于数据传输模块，也就是二次表做的不好，仅仅是很少的部分进行了计量，而且是仅仅进行了比对，他们对此觉得存在问题，但是在我们的解释下，也能够接受，毕竟现在计量部门的能力他们也清楚。
2、关注PCB、MCB、WCB的传承、储存、定期的检查等等。特别是储存方面。是否分开存放？我们是用液氮保存，问了很多关于液氮监测的问题，我们有液氮液位报警系统，他们还着重问了，如何让证明这个系统的有效性问题，这点和我以前接受老外检查是的要求基本上一致的。
3、我们在生产过程中使用了大量的过滤器和呼吸器，他们对滤器的材质、更换周期、完整性测试频率等十分关心。
4、对纯化填料的清洗、再生的方法关心。对填料的寿命问了是如何规定的，以及依据是什么。我们只有一种做了验证，其余的是依据供应商的推荐值来做的，在和他们进行了解释后，他们表示应当以后都进行验证。现在我们的状况是一个正在向好的方面转化的阶段，是可以接受的。
5、生产过程中我们有巨量的参数监控采集，我们的做法是每天将曲线打印出来，进行review，签字证明。他们认为不错。但是进一步提出来，曲线仅仅是一个趋势，并不能追溯到某个点的具体数值，所以应当对这些关键的数据进行电子版的备份。这个要求我觉得是更进一步的要求，确实应当进行电子数据的保存、备份和归档。我们当场表示我们正在进行这些设备的选型，这对我们来说是一个比较复杂的问题。他们表示可以理解。
6、在CIP站，询问了配制、清洗循环、淋洗、重点判定等流程。最后还问了，如何出来CIP站，因为在清洗后CIP站是湿的，如果长时间不用的话会造成微生物的滋生。幸亏昨天考虑到他们提出的冻干CIP的问题，我们连夜增加了CIP站的一个自动程序，使他能够每天零点时自动运行一个灭菌的程序。他们比较满意。
7、在共用工程部分，没有提出过多的问题，主要是询问一些流程的事情，还有原水的监测频率和项目，我们是交钱在市政领报告，每季度一次，他们可以接受。有一个检查员问了双管版是换热器的死角问题，我觉得是不同的技术流派的争执，不是什么大问题，估计也不会写道报告中。
8、仓库我就跟了几个冷库，问了温度分布图的事情，以及控制探头的位置等问题。我们的货架没有完全到尾，所以他们特别查了是否会引起交叉污染。比较倒霉的是工人把刚刚生产的一个批次的状态表示写错了，无语ing，没办法，低级错误只能忍了。
9、在制剂问了我一个比较刁钻的问题，他说洗瓶＋隧道的的参数是什么？为什么定在310摄氏度？依据是什么？我回答是为了去除热源。他又问胶塞的处理条件是什么？目的是什么？我说是121摄氏度20分钟，为了除菌。他继续问，为什么胶塞不除热源？瓶子为什么要这么严格？我说胶塞不耐高温，只能靠大量的WFI冲洗来保证热源在低水平。他表示我们应当在工艺验证过程中证明在瓶子、胶塞的处理过程中，微生物、热源的变化过程，以证明我们工艺的有效性和必要性。我觉得他的思路是正确的，但是我们的工艺验证是很烂的，没有这些数据支持。忍了吧。。。
10、检查了HVAC的分区图，关心交叉污染的问题。
11、我们的生产过程取样是生产人员进行的，他们认为不好，应该由QA进行，变通的话也要有QA的授权。
第三天：
主要检查了QC的现场和大量的文件，分成三个组，各干各的，我记的不是很全。
1、检查了oos的台帐，对于由于oos调查而额外取样的样品，要求在台帐上有额外的注明。
2、又着重检查了细胞库，建库的文件、传代的记录、定期检验的记录、领用、发放的记录。对于在公司以外的保存地点，要求看保存协议等等。
3、检查了人员的培训记录，建议在详细一些，这条是永远的缺陷，没办法。
4、认为无菌灌装用的培养箱过于小，这样装载会比较满，可能会影响热分布。这个倒是我们的问题，已经订了大的培养箱，到货了，但是还没有做验证，来不及了。
5、还是上次提到的模具的问题，仍然坚持把灌装机的轨道、洗瓶机的夹具等等当作模具，多次沟通无果，只能接受。连夜整理了一个小房间，双人双锁管理，控制温湿度。写了管理规程，以及传递到洁净区时的清洁消毒方法。更换的sop；另外还提出了，更换后，如何证明清洁消毒是有效的，不会对关键区域的环境造成污染。我说本来想做触碟的，可是找不到完整的地方。他们说要在培养基灌装验证的时候，进行一次更换轨道，再灌一批。我觉得也不难实现，可以接受。不知大家是不是遇到这种情况？如何处理的？对于这些部件的管理，要求都做一一对应，严格管理，这倒是应该的。
6、维护保养方面，我们是按照说明书和供应商的建议做的计划，他们提出还要参考使用部门的意见，这个应该没有问题。另外要对设备做趋势分析，这个我没在旁边，可能是要对设备的运转、维修情况做统计吧，无故障率之类的。
7、制剂灌装使用的无菌手套管理不到位，认为要进行供应商的审计、到货的无菌检验等等，总之要按照原料的管理来做。我们和他们解释了，我们可以把手套放入关键耗材里进行管理。检验我们认为也可以接受。我们在进行更衣确认的时候进行手指印记的测试，结果全部是阴性。
8、对于CIP系统自身清洁的问题很关注，特别是使用结束后，到下次使用前的间隔时间内的微生物滋生的问题，需要好好准备。
9、对于动态环境监测（A+B）详细的进行了检查，包括sop、布点图、人员操作、培训。都能够问到点子上去，所以我们自己的人要提前好好准备，涉及到多部门的问题，如果仅仅是随口问一下的话，倒是可以回答，如果是详细问的话，还是叫专业的人来回答吧。我们发生了几个类似的事情，不过问题不大，来人再解释就ok了。
10、检查了员工身体不适报告制度，正巧，我们有一个人在检查当天高烧，检查到了。
第四天
主要检查的是BPR和验证
1、BPR里面的一些细节，比如操作的核对信息；打印图标的签字；时间的逻辑关系等等。这部分哪里都一样的。
2、看了无菌灌装验证，连带着相关的密封性验证。特别注重培养基灌装的物料平衡，针对所有的剔除点、不进行培养的点，要有明确的解释，为什么？如何考虑的？会不会造成潜在的阳性样品的剔除。
3、问了硅胶管的灭菌验证，我们用的管路很细，没有办法将探头放进去，检察人员提出了硅胶管管径小，长度长，不利于蒸汽的穿透，应当考虑这部分情况。我们的解释是以后再做的时候，增加灭菌后的无菌检查，就是剪开部分管路，浸泡到培养基中，进行培养。他们表示可以接受。
4、种子库持续关注中，要求将MCB和PCB分别放入不同的tank保存，生产用的菌种和研发用的菌种分开房间放置，这个不难。
5、无菌手套管理，要求按照关键的耗材进行管理。
今天总结的只有这么多，有些感受想说一下：
在检查的时候，如果检查员发现一些缺陷，这些缺陷有的是很容易整改的，大家通常的做法是马上改正，升级文件，甚至连夜将培训都做好。但是我觉得这样可能会暴露更大的问题。首先这些问题首先是缺陷，也许是我们之前没有考虑到，文件中没有规定，或是有规定下面的人没按照规定实施。不论哪种情况，被发现，都是应该作为异常情况或是偏差来处理，然后采取紧急的处理措施，然后进行风险分析，判断对产品的影响，最后才是进行CAPA。
这是一个条理清晰的处理。如果我们只是改正了，但是没有整条处理流程，反而让检查员认为，我们没有一个良好的系统。另外在发生偏差的时候，我们调查原因，作出CAPA，要考虑类似情况的预防措施，不要仅仅针对发生的这个情况，这方面也是我们需要考虑的。
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