ANCA相关性血管炎的诊治进展

ANCA相关性血管炎（AAV）是一类少见的系统性小血管炎，近年来对其发病机制有所了解，也进行了一系列临床研究，但AAV在诊断、治疗方面目前仍是风湿病领域最具挑战性的疾病之一。现结合最新发表在《Nat Rev Rheumatol》上的文章做一介绍。

一、分类和诊断

2012 CHCC系统血管炎的命名和分类在病因学、发病机制、病理改变和临床特征进行了更新。除以往的三类外，又增加了四类。AAV的名称也根据WHO的建议做了修改，现在AAV包括显微镜下多血管炎（MPA），肉芽肿性多血管炎（GPA），嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。但目前此分类并不适用于个体的诊断和分类，相信随着对疾病认识的不断深入，将对此分类进行新的修订。

二、评价

AAV患者需根据病情严重程度分类，制定不同治疗方案；在治疗过程中，疾病程度可能发生改变，也需要调整治疗方案；因此准确的疾病评价是选择正确治疗方案的基础，对于AAV的评价主要包括三方面：

首先要确定疾病所处的发展阶段，疾病的不同阶段与治疗和预后相关，一般分为疾病局限阶段、早期系统损伤阶段、弥漫性全身系统阶段、严重阶段及复发阶段。

其次要正确区分确定疾病活动状态，急性疾病活动的损伤及慢性损伤情况。伯明翰血管炎活动评分（BVAS）已经经过验证，在多项研究中作为评价参数。有研究显示,高的BVAS评分是决定患者生存的负向预后指标。疾病慢性损伤的评价用血管炎损伤指数（VDI），疾病慢性损伤被定义为由于瘢痕所造成的不可逆的结果，一般至少存在3个月，随着时间延长，VDI或者增加或者稳定。在临床研究中EULAR推荐VDI作为结果评价参数。

最后是要评估生活质量（QOL），从患者的视角，生活质量的评价非常重要。有回顾性研究显示GPA患者SF-36评分无论是体力和精神得分都很低，SF-36评分改善与BVAS评分下降相关。

三、治疗

诱导缓解治疗

激素联合环磷酰胺（CTX）的诱导治疗极大地改善这组以往为致死性疾病的生存率，从几十年前18个月生存率20%，到现在10年生存率75%。

目前，激素联合CTX仍是弥漫性AAV的标准诱导治疗方案。但长期口服CTX（2～4mg·kg^-1·d^-1）存在一系列的CTX相关的短期、长期副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及肿瘤。为此，现在多采用间断静脉输注CTX（0.8～1.2g/m²），此方案减少CTX的累积剂量，WBC减少发生率低，诱导缓解率与口服CTX相似。

甲氨蝶呤（MTX）用于早期系统性血管炎的诱导缓解也是有效的。NORAM研究显示， CTX（2mg·kg^-1·d^-1）与MTX（每周20～25mg）的缓解率相似，但MTX组需要花更长时间达到缓解，特别是存在肺血管受累的患者。CTX组出现更多血细胞减少症。

吗替麦考酚酯（MMF）诱导缓解率不低于间断静脉给予CTX治疗，但MMF使用者复发率较高，还有待于长期随诊研究的资料。

血浆置换用于具有威胁生命的严重损伤的病例，此时需要迅速控制疾病，通过血浆置换可以清除循环致病因素以及一些凝血因子、细胞因子等。

B细胞清除治疗，目前已有双个随机对照试验（RAVE，RITUXVA）证明在GPA及MRA的诱导缓解中利妥昔单抗（RTX）与CTX同样有效。但这两个研究也显示RTX治疗的局限性，如无论１年死亡率、复发率及副反应与CTX相比并无明显优势。因此，RTX使用的最佳方案仍有待探索。此外尚有RTX用于挽救治疗有效的个案报道。

糖皮质激素（GC）在AAV的起始治疗中对于降低严重炎症反应十分重要。但GC在AAV的诱导缓解方案中的用量用法多种多样，包括起始剂量、减药方案各不相同。通常对于弥漫性AAV采用1.0g甲基强的松龙冲击3d，后续口服强的松1mg/kg。但对此方案的临床结果、合并症和副作用并无研究。有关GC的减量模式还缺乏很好的研究。最近RAVE研究，探索在6个月完全停止GC使用。

巩固维持治疗

尽管目前AAV的诱导缓解率可达90%，但若无维持治疗，复发常见，尽管复发率及复发时间有很大的变异。故目前共识推荐连续免疫抑制剂维持治疗至少18～24个月。一旦诱导缓解后，应换用低强度的免疫抑制剂治疗，以防止复发及与疾病复发相关的持续损伤的发生，但需平衡治疗的毒性和收益。

一旦诱导缓解成功，需给予18个月的硫唑嘌呤（AZA）（2mg·kg^-1·d^-1），这是标准的巩固维持方案。8.5年随诊研究显示，AZA维持缓解作用不劣于CTX。目前已进行一系列免疫抑制剂与AZA的比较研究，但无其它药物显示收益超过AZA。MTX可作为AZA的替代选择，有AZA相同的疗效，但肾功不全患者应避免使用MTX。

近有meta分析显示，长期低剂量GC可能显著改变疾病活动，减少复发。但长期使用GC与AAV病死率升高相关，因此在诱导缓解后及长期维持治疗时期使用GC的疗程及剂量仍有待研究。

生物制剂在AAV维持缓解治疗中的作用也有研究报道。前瞻随机对照试验MAINRITSAN，比较两种维持治疗方案的效果，即标准AZA与间隔固定输注RTX（每6个月输液500mgRTX，共18个月）方案，结果显示RTX优于AZA。RTX组复发率3.6%，而AZA组为27%。目前的研究显示，RTX抢先再治疗可能减少AAV患者的复发率。但最佳时间、剂量及疗程都有待于进一步探索，且长期反复使用RTX的安全性也需要进一步观察。

磺胺甲恶唑（SMZ）对GPA患者缓解持续的作用已有两个随机、安慰剂对照研究。SMZ治疗一般比较安全，通常有良好的耐受性。特别对于上呼吸道受累的患者及一些慢性葡萄球菌带菌者有益。

共患病治疗

共患病是AAV患者死亡的重要原因。共患病可以是疾病的结果，也可以是治疗的结果。主要有感染、肿瘤和心血管事件。

感染是第一年死亡的主要原因(48%)，随后仍是主要死因之一（20%），其它还有心血管事件（26%）、肿瘤（22%）。感染是影响诱导缓解的主要问题，大剂量GC和CTX的使用是感染的高危因素。中性粒细胞减少症是感染的危险因素，多与CTX的使用有关。淋巴细胞减少症也是感染的高危因素之一。有回顾性研究显示，应用GC和CTX治疗的患者中仅18%出现中性粒细胞减少症(≤1.5×10⁹/L)，而72%会出现一过性淋巴细胞减少症(0.3～1.0×10⁹/L)，其中重型达36%(≤0.3×10⁹/L)。重型淋巴细胞减少症严重感染的几率是1.00 ，而中度淋巴细胞减少症严重感染的几率是0.08。

已有研究显示AAV是静脉血栓形成的危险因素。与一般人群相比，AAV病人患CVD的风险高二到四倍，卒中也很常见。

AAV患者肿瘤的发生率一直很受关注。以往有报道AAV患者肿瘤发生率增高，但近来293例GPA患者的病例对照研究未证实此结果。有关AAV患者治疗相关的肿瘤发生率有很好的研究，NIH观察队列中，应用CTX的AAV患者膀胱癌10年发生率是5%，15年是16%，膀胱癌只发生在曾经有非肾小球血尿的患者，膀胱癌发生率与CTX累积剂量有关。

AAV复发的诊治

复发的高危因素有非最佳强度的诱导治疗或过早撤用GC或免疫抑制剂。特异性ANCA可以独立预测复发，而不依赖疾病类型。PR3-ANCA阳性是高复发率独立预测因素。PR3-ANCA阳性的GPA患者更易复发，特别是肉芽肿病变累及上、下呼吸道，而无肾脏受累的患者具有高复发风险。

一些器官受累，如眼、耳、鼻、喉受累，有更高的复发风险。诱导缓解后ANCA持续阳性或ANCA滴度升高或慢性鼻部金葡菌感染也与复发相关。

一旦病情复发，需要根据复发的严重程度决定下一步治疗。首次诱导成功的方案仍可以作为一线治疗再使用，但如果复发不严重，短暂增加GC剂量（每天0.5mg/kg）可能控制病情。RAVE研究显示RTX对复发病例治疗优于CTX。

综上所述，目前对血管炎的诊治有了很大进步，但还有很多问题没有解决。未来的研究需要根据特异性疾病分层，或PR3-ANCA或 MPO-ANCA分层，来探索更为特异、有效的治疗手段。