高级胶质瘤是一种致命的脑肿瘤，包括：成年胶质母细胞瘤，美国亚利桑那州参议院的约翰·麦凯恩罹患的就是这种脑癌; 间变性少突胶质细胞瘤；儿童胶质母细胞瘤; 和称为弥漫性内分泌神经胶质瘤的儿科肿瘤。五年生存率分别为：少突胶质细胞瘤60%，成人和儿科成胶质细胞瘤约占10％，而DIPG（脑干肿瘤）几乎为0。 迫切需要新的治疗方法。
全球肿瘤医生网为大家总结除化疗外的另一大治疗手段，靶向药物治疗在脑胶质瘤中的进展。
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VEGFR靶向药物——贝伐珠单抗
众所周知，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。
贝伐珠单抗相关Ⅲ期临床试验
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MAPK重要信号通路——BRAF抑制剂
在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，MAPK信号通路是其主要的突变来源，BRAF基因是MAPK信号通路中的重要组分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。
2017年，加拿大的一项研究发现BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年的无进展生存率（PFS）为27% ，而BRAF野生型PFS为60.2%。6名BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂，SickKids组织和另一个国际组织使用化疗进行对照。经过6个月的治疗，化疗组有23%的患者对化疗响应（肿瘤组织缩小25%），有24%的患者疾病进展并使用了二线三线的化疗方案；而使用BRAF抑制剂的6名患者对治疗响应显著，肿瘤缩小49%到80%（如下图红框所示），这6名患者后续平均服药18.5个月，这期间疾病稳定。
不同治疗方式下肿瘤响应程度比较
同时，BRAF继发耐药机制也取得一定进展。人胶质瘤模型研究发现，在维莫非尼治疗BRAF V600E突变的胶质瘤中，Axl和EGFR信号通路是导致靶药耐药的重要因素。EGFR和Axl抑制剂加强肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤的生长。因而，BRAF抑制剂联合特定的药物组合（如EGFR和Axl 抑制剂）可能会令BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益。
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MAPK重要信号通路——MET抑制剂
儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%，MET基因融合为其中的典型，下图左为MET基因融合的类型。MET融合激活MAPK信号通路，破坏细胞周期调控，诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现其能抑制MET突变的肿瘤生长。
MET融合形式及MET抑制剂治疗效果
一名8岁的男孩，具有复发的小脑胶质母细胞瘤，伴随PTPRZ1-MET基因融合，使用MET抑制剂克唑替尼治疗后，11周内肿瘤显著减小（如右图上方长箭头所示），此位置症状缓解，但其他的位置发生新的耐药病灶（如右图下方三角箭头所示），由此可见综合治疗可能是达到持久临床获益的必经之路。
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PI3K/ATK/mTOR信号通路—mTOR抑制剂
一项Ⅱ期临床试验结果表明，成人复发低级别胶质瘤使用mTOR抑制剂依维莫司后疾病较稳定，半年PFS为84%，一年PFS为47%。依维莫司的抗肿瘤作用还表现在肿瘤血管结构改变。以上结果支持依维莫司在低级别胶质瘤中做进一步探索。
临床前试验也有一批好结果，主要集中在多靶点联合用药和双靶点抑制剂上。
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多靶点联合用药
CDK4/6 抑制剂帕布利昔布抑制mTOR下游信号通路活性，使mTOR信号通路激活。依维莫司抑制mTOR通路，激活Ras的介导子Erk，帕布利西布可结合抑制Erk。依维莫司与帕布利昔布组合治疗显著干扰了胶质母细胞瘤（GBM）的代谢，导致大量细胞凋亡，且依维莫司显著提高了帕布利昔布在脑中的浓度。CDK4/6与mTOR抑制剂对GBM有治疗潜力，建议开展临床试验进一步评估。
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双靶点抑制剂
DS7423为PI3K/mTOR双靶点抑制剂, 在小鼠中能穿越血脑屏障。DS7432对PI3K通路激活且PTEN失活的胶母细胞系有抑制作用。NVP-BEZ235是 PI3K/mTOR 双靶点抑制剂, 能增强放疗对成人和儿童胶母细胞系中的杀伤作用并导致早期的肿瘤代谢改变，此变化通过核磁共振光谱呈现。
随着一代mTOR抑制剂雷帕霉素、二代mTOR抑制依维莫司等的涌现，耐药问题也随之而来，而三代mTOR抑制剂Rapalink-1的研究为耐药问题带来曙光。
mTOR抑制剂发展进程
去年《Nature》上发表了Rapalink-1能克服一代和二代mTOR抑制剂产生的耐药性的研究结果，今年其在胶质母细胞瘤中研究表明，其能穿越血脑屏障对体内试验的三个模型起抑制作用，且比雷帕霉素和MLN0128的有效性强。期待三代 mTOR抑制剂尽快进入临床试验阶段，带来等多好消息。
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蛋白酪氨酸激酶信号通路——EGFR抑制剂
EGFR类抑制剂，目前在Ⅱ期试验的药物有艾乐替尼、ABT-414、Sym004、PF-299804、阿法替尼、西妥昔单抗、Tesevatinib等（下图为部分试验）。
EGFR靶向药物相关临床Ⅱ期试验
一项Ⅲ期临床实验结果表明，新诊断的EGFRvIII表达的胶母患者使用Rindopepimut 生存期未延长。Rindopepimut对胶母患者的免疫疗效可能需要通过联合用药来实现。
除以上成熟的信号通路中的重要研究外，更多的有价值的靶点被科学家们带入了大众视野，如BCL6基因，BCL6是胶质母细胞瘤预后的标志物（ BCL6过表达预后较差）及肿瘤发展的促进因子，BCL6基因沉默抑制GBM细胞生长引发细胞衰老，其是胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。又如EZH2基因， 研究发现EZH2抑制剂是潜在的H3K27M突变的儿童胶质瘤治疗方法。
综上所述
胶质瘤的靶向研究的重点从过去的单药的评估到联合治疗的评估、多靶点药物的开发及耐药机制和新一代耐药药物研发方向转移，无论是从基因层面挖掘新的靶点还是临床试验的应用研究都在日新月异改善着我们的医疗环境。让我们为改善患者的生活质量而共同努力，路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！
参考文献（可向下滑动）
1. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home
2. Therapeutic and Prognostic Implications of BRAF V600E in Pediatric Low-Grade Gliomas. J Clin Oncol. 2017 Sep 1; 35(25):2934-2941.
3. Recurrent MET fusion genes represent a drug target in pediatric glioblastoma. Nat Med. 2016 Nov; 22(11):1314-1320.
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5. Probing the phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin pathway in gliomas: A phase 2 study of everolimus for recurrent adult low-grade gliomas. Cancer. 2017 Jul 31. doi: 10.1002
6. Combined CDK4/6 and mTOR inhibition is synergistic against glioblastoma via multiple mechanisms. Clin Cancer Res. 2017 Aug 16. doi: 10.1158
7. Preclinical therapeutic efficacy of a novel blood-brain barrier-penetrant dual PI3K/mTOR inhibitor with preferential response in PI3K/PTEN mutant glioma. Oncotarget. 2017 Mar 28; 8(13):21741-21753.
8. Pediatric and adult glioblastoma radiosensitization induced by PI3K/mTOR inhibition causes early metabolic alterations detected by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Oncotarget. 2017 Jul 18; 8(29):47969-47983.
9. Overcoming mTOR Resistance Mutations with a New Generation mTOR Inhibitor. Nature. 2016 Jun 9; 534(7606):272-6.
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11. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct; 18(10):1373-1385.
12. EZH2 is a potential therapeutic target for H3K27M-mutant pediatric gliomas. Nat Med. 2017 Apr; 23(4):483-492.
13. BCL6 promotes glioma and serves as a therapeutic target. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Apr 11; 114(15):3981-3986.
延伸阅读：
脑瘤治疗最新进展（2017）1
个体化癌症疫苗
美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功。目前正在进行胶质母细胞瘤试验。
另外，生物科技公司Northwest Biotherapeutics在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告说，331名胶质母细胞瘤患者经个体化疫苗DCVax-L治疗后，有40%的人35个月后仍然活着，有24%的人四年后依旧活着，而对照组分别是15%和8%。
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CAR-T疗法
近日，发表在《Neuro-oncology》和《International Journal of Oncology》期刊上的两篇论文表明，佛罗里达大学的研究人员采用靶向CD70的CAR-T疗法，在人类癌细胞和动物模型的实验过程中产生了强烈的抗肿瘤反应。
作为这两项研究的第一作者，佛罗里达大学神经外科的黄建平博士说：“我们认为这一发现显示出了免疫疗法的巨大潜力，并且使胶质母细胞瘤的治疗有了新的希望。”
在用CAR-T细胞治疗的一组小鼠模型中也取得了成功，38％的小鼠肿瘤完全消除，其他小鼠的生存期也得到了显着延长。与此同时，研究人员表示，实验中并没有发现副作用，表明该治疗方式既有效又安全。
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电场疗法 ：Optune电子帽
此外，美国FDA在2015年批准了一种电子帽Optune，用于治疗新诊断胶质母细胞瘤的治疗。
通常使用头盔式服装覆盖整个头颅来预防肿瘤扩散至脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小来调整服装，最终有效的清除肿瘤。Optune电子帽原理是利用癌细胞特殊的电学性质来使用电场干扰其分裂最终导致癌细胞死亡，可以在保证健康细胞基本不受伤害的同时杀死癌细胞。在一项近700人的试验中，配合化疗使用电子帽的患者，中位总生存期可以达到21个月，而对照组是16个月。
关于价格
患者面临一个大问题是成本 - 大约每天700美元。
Novocure的首席执行官Bill Doyle说，绝大多数美国的保险公司都对其进行了覆盖，但是美国Medicare并没有覆盖。 “我们从来没有拒绝过病人，不管保险状况如何。”
Bill Doyle说价格是正常市场反应，“这是非常复杂的医疗器械，使用数量非常少”，一次性部件每周更换数次，每位患者都有支持人员，加上17年的实验室，动物和人体测试。研究成本高达五亿美元。
相对于美国来说，日本的电场治疗费用较低，在10元人民币左右，并且可以定制带回国内治疗，全球肿瘤医生网可帮助患者接受美国、日本电场疗法专家评估，并协助患者前往国外接受治疗。详情致电400-666-7998或登录全球肿瘤医生网。
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动脉内化疗治疗弥漫性真性脑桥神经胶质瘤
在墨西哥蒙特雷，通过动脉内化疗治疗弥漫性真性脑桥神经胶质瘤受到高度追捧，并迅速成为治疗链的首选方案。
进行动脉内化疗输注和免疫治疗。他们进行免疫疗法，但孩子必须在几个月内不服用任何类固醇药物。您的孩子治疗不需要进行活检。但在进行动脉内治疗之前，孩子最好不要接受放射治疗，但不是必须的。他们也会对已经接受放射治疗的儿童进行治疗，甚至为已经接受过两次放射治疗的儿童治疗。治疗后，孩子可能会立即感到头痛、恶心、发烧、背痛、腹股沟疼痛和食欲不振。
向脑干基底和股动脉施用药物。至少每17天进行一次疗程治疗。在每次动脉内治疗前，会进行磁共振检查，以便让他们看到肿瘤如何反应并制定下一步治疗。
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