赵莹 黎功武警总医院肿瘤科黎功
原发性肝癌是第六位最常见的恶性肿瘤（每年新发626，000），在亚洲和南非最为流行，且是全世界范围内癌症死亡原因的第三位（每年死亡598，000），5年生存率迄今仍仅维持在3%-5%[1]。从1991至2006年，因肝胆肿瘤死亡人数增加了30%[2]。美国肝脏疾病研究协会认为，手术切除和肝移植是获得长期无病生存的两种潜在治愈性方法[3]。肝癌根治性切除5年生存率最高达50%，但往往伴随较高的复发率[4]。术后3年复发率约40%-50%，5年转移复发率为60%-70%左右[5]。所以对于无法行肝切除及肝移植患者来说，其他治疗方式则起着越来越重要的作用[6]。
目前，肝癌非手术治疗方法包括经皮无水酒精注射（Percutaneous ethanol injection, PEI）、射频消融术（Radio frequency ablation, RFA）、肝动脉栓塞化疗术（Transarterial chemoembolization, TACE）、放射治疗（Radiation therapy, RT）及靶向治疗。非手术方法中PEI、RFA及TACE等对不能手术肝癌的疗效都不够理想[7],索拉菲尼等靶向药物价格昂贵，心血管等副作用较大，患者不能耐受[8] ，而直接针对肝脏病灶的放射治疗具有提高肿瘤局部控制率、生存期及生活质量的潜力。本文就肝癌放射治疗作一综述。
1 肝癌放疗历程
自20世纪20年代，北美和欧洲已开始探索肝癌的放射治疗，但原发性肝癌在欧美属于少见肿瘤，转移性肝癌却较为常见，所以放疗被应用于转移性肝癌的治疗。原发性肝癌的放疗经验却几乎为零，放疗在原发性肝癌的治疗上基本没有地位。国内关于放疗的尝试开始于20世纪50、60年代，当时先后经历了全肝大野照射、局部照射、全肝移动条野照射、超分割放射治疗等变迁。殷蔚伯等于1963年发现肝癌患者行放射治疗后的平均生存期较未治疗组高。这段时期多采用大面积的放疗，半肝甚至全肝放疗，肝损伤严重，疗效极差。随后放疗发展为局部肿瘤区域照射，疗效有所提高，但放射性肝炎等副作用仍不少见。全肝移动条野照射最早是为预防卵巢癌腹腔转移而设计，后来推广至全肝及全肺照射。然而，有学者指出，“移动条野照射无论从理论还是实践，都存在严重缺陷” [9]。全肝移动条野照射虽提高了肝脏的耐受剂量，但因治疗周期长，肿瘤上分割照射野，肿瘤内剂量分布不均，而难以达到控制肿瘤的目的，故放疗一度被摒弃于肝癌治疗之外。所以，在上世纪80年代，肝癌放射治疗几乎销声匿迹。
2 肝癌放疗耐受剂量
原发性肝癌一度被看做是放射抗拒性肿瘤，放疗难以奏效。从肺癌大剂量立体定向放射治疗取得良好效果得到启示，放疗医生开始思考提高放疗剂量是否能够提高肿瘤局部控制率，甚至治愈肝癌？Michigan大学[10]从1987年开始研究放疗剂量与原发性肝癌的关系，对204例患者行部分肝脏适形放疗，最高剂量90Gy（1.5-1.65Gy/次，2次/日），最终发生放射性肝损伤(Radiation-induced liver disease, RILD）的仅19例，这表示受照射肝脏体积较小时，肝脏可耐受很高照射剂量。Ben-Josef等[11]报道只对部分肝体积照射时，放疗耐受剂量可达90Gy。发生5%和50% RILD的全肝平均放射剂量为32Gy和40Gy。近年来，随三维适形放疗、调强放射治疗、立体定向放射治疗及重离子质子放疗等技术的应用，提高了肝脏耐受剂量，减小了肝脏受照体积，从而降低了RILD发生率。Taehyunkim等[12]提出为防止Ⅱ级及以上放射性肝损伤的发生，V30（受到30Gy剂量照射的肝脏体积）≤全肝体积的60%。
3 肝癌放疗地位
肝癌的分期方法有多种，但是只有巴塞罗那分期（BCLC分期）将肿瘤位置、大小及肝功能情况与病人的一般状况有机地结合起来，为肝细胞肝癌(HepatoCellular Carcinoma, HCC)的治疗提出了指导建议。[13][14]（图1）。在确诊的原发性肝癌患者中，不到30%处于早期[15]，20%处于推荐使用姑息疗法的晚期，其余50%属于不可治愈的局部晚期或转移性疾病，可应用局部或全身治疗。
而放射治疗，作为肿瘤三大治疗手段之一，却并未在BCLC分期中提及，难道肝癌治疗中放射治疗真的无一席之地？答案当然绝非如此。越来越多的证据表明放疗在HCC治疗上有一定作用，对于任何位置的肿瘤都可能使用立体定向放疗或者外放射适形治疗。
4 重新认识放射治疗肝癌的疗效
4.1 小肝癌
Mornex F等[16]评估了一项法国Ⅱ期前瞻性试验中三维适形放射治疗肝癌的可行性及有效性，27例肝功能Child-Pugh A级或B级患者，病灶为单个≤125px或两个≤75px，放疗总剂量为66Gy，单次剂量2Gy。有25例患者按计划完成了放疗，有效率高达92%（CR为80%，PR为12%）。中位随访期为29个月，放射野内局部控制率为78%，Child-Pugh A级患者中有3例（19%）出现3度毒副反应，无4度及以上损伤。3例（27%）Child-Pugh B级患者出现4度急性毒副反应。Kim TH等[17]的报道与该研究结果相似。广西医科大学肿瘤医院应用3-DCRT技术治疗直径≤125px的肝癌患者28例，总有效率96%（CR59%，PR37%），1、2、3年生存率分别为100%、85%、60%，取得了不错的疗效。武警总医院[18]应用SBRT治疗22例小肝癌，总有效率为72.73%（16/22）,1、2、3年累积生存率分别为81.2%、68.7%和62.4%。中位生存时间40.0个月。而目前手术治疗小肝癌（直径≤125px）的3年生存率约70%，可见，放射治疗的疗效在逐渐提高，在一些临床病例中其作用甚至不逊于外科手术。
4.2 大肝癌
我国以大肝癌为主, 约80%的患者在确诊时已失去手术机会, 85%合并肝硬化, 导致不能耐受半肝切除术。陈孝平等[19]曾报道大肝癌术后1、3、5、10年累积生存率分别为66.1%、32.7%、12.2%、2.3%。在台湾，44例大肝癌患者（6-625px）放疗40-60Gy，总有效率61%且无3度及以上毒副反应[20]。WU D[21]等对93例直径5-450px的大肝癌患者行三维适形放疗，有效率为91%，1年、3年生存率分别为94%、26%。可见，对比外科手术和各种微创手段，放疗在大肝癌的治疗中达到了相似的疗效。
4.3 晚期肝癌合并血管癌栓
为解除栓塞、降低门脉压力，甚至达到减少肝内转移的目的，某些研究针对门静脉癌栓行放射治疗。在台湾的一项大型试验中[22]，326例门静脉癌栓患者放疗总剂量60Gy，单次2-3Gy，最终有效率达25%，1年生存率17%。日本Kumamoto大学[23]报道了一个38例有门静脉癌栓患者的实验结果，包括原发肿瘤在内的接受30Gy照射剂量的肝脏体积＜30%。放射总剂量从17.5-50.5Gy不等，1.8-4Gy/次，生物等效剂量23.4-59.5Gy，总有效率45%，1年生存率达39%。癌栓的大小及放疗剂量可以预测有效率（BED≥58Gy时，有效率80%；BED＜58Gy时，有效率仅22% )，但生存率与放疗剂量（BED≥58Gy时，1年生存率59%；BED＜58Gy时，1年生存率29%）和Child-Pugh分级（A级患者1年生存率51%，而B级患者0%）相关。Princess Margaret医院[24]运用SBRT治疗41例肝癌患者（31例HCC），近一半患者有门脉癌栓或其他大血管癌栓，剂量根据NTCP(Normal Tissue Complication Probability正常组织并发症概率)模型而个体化，中位剂量36Gy（24-54Gy），中位肿瘤体积173mL（9-1913mL），分割次数为6，总疗程2周。18个月的随访期内26%患者发生3度肝酶升高，16%肝功能由Child-Pugh A级恶化至B级，但无典型RILD发生。结果5%达到CR，44%达到PR，42%维持在SD状态，中位生存期为11.7个月。而手术治疗大血管癌栓的效果并不理想[25]，所以对于无法手术的肝癌合并血管癌栓的患者来说，放疗可能是唯一的有效方法。
5 放疗与其他治疗方法的联合应用
在肝内，受照射肝体积外有播散结节及区域转移的风险，而较高放射剂量和较大放疗面积又可能导致RILD，所以是否有其他治疗来结合放疗，以达到兼顾局部及区域疗效的方法开始进入研究范畴。为减低放疗毒副反应，通常可用低剂量放疗联合TACE。放疗与TACE有两种联合方式，第一种是TACE前先利用放疗去除门静脉及下腔静脉癌栓，以提高TACE疗效，Koo等[26]对42例患者癌栓处行28-50Gy剂量照射，与单独行TACE组比较，两组无明显差异，但在瘤体直径稍大者（325px vs 250px），放疗联合TACE有效率较高（43%vs14%）,总生存期较长（11.7vs4.7个月）。另外一种联合方式是先行TACE，再对周边存活肿瘤行放疗以达到巩固疗效目的，利用TACE使肿瘤负荷减低，可降低受照射肝体积。Cupino AC[27]等将44例患者分成两组，单纯TACE组（37例）与TACE序贯EBRT组（7例），单纯TACE组未行器官移植生存期是376天，TACE序贯EBRT组是879天。Kang JK[28]等对47例患者（Child A41例，B级6例，门静脉癌栓者5例）行1-5次TACE后给予SBRT，剂量42-60Gy/3F，中位肿瘤直径29mm（13-78mm），6月后评价疗效，18例（38.3%）CR，18例（38.3%）PR，2年局部控制率94.6%，总生存率68.7%，无进展生存率33.8%。Yoon等[29]对412例行TACE联合3-DCRT的门静脉癌栓患者进行回顾性研究，剂量分割为40Gy(21-60Gy)/2-5F,CR3.6%,PR24.3%,中位生存期10.6个月，1年、2年生存率分别为42.5%、22.8%。Virginia大学[30]对20例患者行放疗联合同步卡培他滨增敏，肿瘤平均直径225px（1.3-434.99999999999994px），分割剂量50Gy/20f，3-6月随访期后，发现94%患者为SD或PR。其他靶向药物（如索拉菲尼）与放疗联合是否能提高肝癌疗效的研究也在进行中。
6 放疗技术的进展
放疗之所以越来越广泛应用于肝癌治疗上，归根究底，离不开放疗技术的发展。历史上，因肝脏放疗耐受剂量低，患者往往面临放疗所致肝毒性的危险，但只给予小剂量放疗又无明显获益，放疗在肝癌治疗上应用很少。近十年来，随着计算机技术的高度发展及其在医学领域中的应用，产生和发展了放疗的最新技术—三维适形放射治疗和调强放射治疗。因此再次尝试用放疗来治疗肝癌大有可能。
三维适形放疗可使照射野的形状与肿瘤靶区的形状基本一致，即达到适形，从而在提高肿瘤局部照射剂量的同时，又能最大限度的降低周围正常肝组织和正常器官受照剂量，达到精确定位靶区、精确治疗的要求。肝癌病人在3DCRT/IMRT放疗后, 3年生存率达到28% ~33%。亚洲肝癌发生率远远高于美国，放疗经验较多，Seong J等[31]报道来自韩国10家医疗机构的398例原发性肝癌患者治疗的多中心回顾性研究，Child-Pugh A级患者占72%，肿瘤直径＞125px占54%，40%有门静脉癌栓，90%的患者曾接受过其他治疗，主要是肝动脉化疗栓塞（70%）。62%的患者总放疗剂量≥45Gy，单次剂量1.8-5.0Gy，其中9%的患者因为全身状态差而未能完成放疗。多因素分析结果显示生物等效剂量（BED）≥53.1Gy可提高2年生存率（31%vs22%）。广西医科大学[32]1999至2003年治疗了128例原发性肝癌患者,Child-Pugh A级患者84%，中位放射剂量54Gy（38-68Gy），单次分割剂量4-Gy，放疗结束后3月局部控制率达69%，1年和3年总生存率分别为65%和33%。
曾昭冲等指出：放射性肝炎更多见于适形放疗，因为适形放疗为达到靶区剂量均匀的目标，而使周围正常肝脏组织受到剂量不等的照射，肝细胞再生能力受到影响。故能较好达到保留部分肝组织不受放射目的的立体定向放射治疗（SBRT）逐渐出现于治疗前沿。SBRT指的是采取立体定向等中心技术把放射线聚集在病灶实施大剂量照射。通过三维空间把线束投照在靶内形成高剂量，而周围正常组织受量低。Blomgren [33]等最先将该技术应用于肝癌治疗，包括8例原发性肝癌的20例肝癌患者总有效率70%，25%病情稳定。SBRT用于肝癌的第一个前瞻性试验是Mendez-Romero[34]对25例肝癌患者（8例原发性肝癌，6例Child-Pugh A级，2例Child-Pugh B级）进行的SBRT，无肝硬化患者及肿瘤直径＜100px的肝硬化患者放射剂量37.5Gy/3次，肿瘤直径≥100px的肝硬化患者最初给予25Gy/5次，但有2例出现局部进展，故剂量调制至30Gy/3次。1年局部控制率75%(25Gy组治疗失败)，1年生存率48%。亚洲和欧洲也进行了一些大型原发性肝癌SBRT治疗的研究。Kwon等[35]报道对42例HCC患者行SBRT治疗，放疗剂量30-39Gy/3f，中位随访29个月，治疗有效率较高（CR60%，PR26%），1年和3年无进展生存率分别为72%和68%。Seo等[36]应用SBRT治疗38例HCC患者，剂量分割33-57Gy/3-4f，在15个月的中位随访期内，局部控制率达到79%，总生存率68%。多因素分析表明放疗剂量是一个独立预后因素，剂量≥42Gy/3f患者2年生存率达81%，其余患者仅25%。法国小组[37]报道了接受45Gy/3f照射的25例HCC患者治疗结果，1年局部控制率95%（中位随访期13个月）。Stenmark等[38]对31例肿瘤体积0.2-222.4cc的HCC患者行SBRT，剂量50Gy/5次或60Gy/3次，1年局部控制率88%，1年生存率81%。所以尽管SBRT应用历史并不长，且治疗对象以小的单个病灶较多，但可以达到较理想的局部控制率，1年生存率为70%-90%左右，可以说放射治疗的疗效并不逊色于手术。
7 以精准肝切除为理念的精准肝立体定向放疗手术理念
原发性肝癌的外科治疗经历了楔形肝切除、规则性肝叶切除、局部肝切除和解剖性肝段切除等阶段，随着科学技术的进步，目前肝脏外科手术旨在以最小创伤获取最佳康复，就是要在确保彻底清除目标病灶的前提下，最大限度保护剩余肝脏，最大限度减低手术创伤，以达到精准肝切除的目标。依托这种外科手术理念，放疗手段也重新焕发生机。
同精准肝切除理念一样，三维适形或调强放疗是目前达到以最小创伤获取最佳康复（彻底毁损靶区，最大限度保护剩余肝脏，最大限度降低放疗损伤）的精准肝放疗的新方法，通过逆向治疗计划将放疗大剂量集中在肿瘤所在肝段，对病变部位进行毁损性放疗，保护周围正常肝段组织不受损伤，小肝癌中期疗效可媲美手术，大肝癌疗效与手术相当，值得进一步推广使用并使之完善。由此可见，放疗在肝癌治疗中的作用不可忽视。
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