1644年甲申国变，崇祯上吊自杀后，福王继位，建立了南明弘光朝廷。
南明晋升左良玉为侯，荫封他一个儿子为锦衣卫正千户，并且一同加封黄得功、高杰、刘泽清、刘良佐为四镇军官，都荫封他们的子孙世袭官职。把长江上游的事专门委托给了左良玉，不久又加封他为太子太傅。当时李自成在山海关战败了，左良玉利用这个时机收复了湖北西部的荆州、德安、承天。湖广巡抚何腾蛟以及总督袁继咸住在江西，他们都跟左良玉很友好，弘光朝廷就把这一带靠作屏障。
由于弘光帝主要是依靠马士英会同黄得功、高杰、刘良佐、刘泽清四镇拥立的，左良玉没有参预，算不上定策功臣。陈子龙记载，“上之立也，不与推戴，心常怏怏。既专制荆楚，益桀骜”。
由于朝廷被马世英等把持，左良玉十分的反感，也想在中央朝廷中插上一脚。
黄澍是左良玉派系的人物，与马世英矛盾激化。左良玉维护黄澍，于是党政内斗又起。恰好，李自成战败南下武昌，左良玉打不过闯军，于是打起“清君侧”旗号，避战闯军，率军东下。
1645年三月二十三日，左良玉伪称奉先帝太子密谕前往南京救护，以讨伐马士英为名，全军乘船顺江东下。
临行之时，下令把武昌居民屠戮一空，表示“不留一物与贼”。
1645年四月初一日，左良玉兵至九江，邀江督袁继咸到舟中相见。
左良玉从衣袖中取出“皇太子”密谕，“设坛刑牲，与诸将歃盟。武人不知春秋大义，一时欣然附和”，逼勒袁继咸一同前往南京“清君侧，救太子”。
袁继咸以为左良玉要造反，以“皇太子”真伪未定，密谕“不知何人传来”，让左良玉不要忘记皇上的恩德，袁继咸回城后，命部将坚守九江，不准左兵进城。
不料部将张世勋已经同左部将领私下勾结，夜间纵火焚烧全城，顿时大乱起来，袁部诸将不能存身，劈门而出，同左军合营；左良玉部兵乘势入城杀掳淫掠，随后威逼袁继咸东下
正当左军由九江准备东下时，四月初四日左良玉“以久病之躯，恸浔变之惨，一时殒命”，死时，望着城中熊熊燃烧的大火，哭泣：“我对不起袁公啊！”吐了几升血而死。
关于左良玉的统兵东下直到病死九江舟中，南明人士记载常有恕词。
如李清记：“继咸正冠裳带将就死。黄澍入署拜泣曰：‘宁南无异图，公以死激之，大事去矣。’副将李士春密曰：‘隐忍之，至前途，王阳明之事可图也。’继咸以为然，出城面责良玉。良玉疾方剧，望城中火光，大哭曰：‘予负袁公！’呕血数升，是夜死。”
谈迁记：“左良玉兵至九江。袁继咸过见于舟中，俄见岸上火起，报曰：‘袁兵烧营，自破其城。’良玉浩叹曰：‘此我兵耳，我负袁临侯也。’呕血数升，病遂革。”
左良玉死后，部下诸将推其子左梦庚为留后，把袁继咸拘禁在船中，继续引兵东下，先后占领彭泽、东流、建德、安庆，兵锋直通太平府。
那么弘光朝廷会如何应对呢？
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