---

专题笔谈│儿童过敏性鼻炎的特异性免疫治疗

寇　巍，魏　萍，张　成，姚红兵

中国实用儿科杂志  2019  Vol.34（3）：200-205

摘要

特异性免疫治疗（AIT）是目前惟一可能改变儿童过敏性鼻炎（AR）自然病程的治疗方法，在取得了良好临床疗效的同时减少了AR患儿的药物用量，提高了生活质量。预防AR进展到哮喘，并减少新的变应原过敏。针对AIT产生的新方法、新技术的目的是缩短达到免疫耐受的时间，提高患儿依从性，增强治疗的安全性，并尽可能的降低治疗负担。该文对AR患儿AIT临床进展进行综述。

关键词

过敏性鼻炎；免疫治疗；特异性；儿童

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院耳鼻咽喉头颈外科儿童发育疾病研究教育部重点实验室  儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，重庆  400014
通讯作者：姚红兵，电子信箱：[e-mail]

过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是特应性个体接触变应原后，主要由血清免疫球蛋白E（IgE）介导的炎症介质（主要是组胺）释放所导致的鼻黏膜非感染性炎症疾病。我国儿童AR患者的患病率逐年增加，如北京儿童AR患者的患病率由2001年的9.1%达到了2010年的15.4%［1-2］，武汉2008年数据为10.8%［3］， 重庆2017年为18.1%［4］， 尤其令人担忧的是其中相当一部分患儿可能发展为哮喘［5］。目前AR的治疗主要包括避免变应原、 药物治疗、变应原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy， AIT）， 其中AIT是通过不同途径给予AR患儿特异性变应原，以逐步增加剂量的方式达到对再次接触相应变应原时临床症状减轻或不发生的目的，这也是目前惟一针对病因、能够改变疾病自然进程的治疗方法，这种治疗结束后其治疗作用亦可持续数年时间，且阻止AR向哮喘发展， 抑制新的变应原出现。AIT经过了百余年的发展， 特别是近十余年来， 其在作用机制研究、 药剂标准化、 治疗方式、 安全性等方面取得了长足进步。我国也陆续发布了《变应性鼻炎特异性免疫治疗专家共识》《过敏性鼻炎皮下免疫治疗专家共识2015》《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南（2010年，重庆）》［6-8］等符合我国国情的AIT相关指导文件。

1    AIT的作用机制

AIT是指使用致敏特应性个体的变应原或其他特殊制剂，并且渐次增加药物剂量，使得机体免疫系统逐渐适应，最终在外界变应原刺激下机体不产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体。因此，AIT可以改变AR的自然进程，产生持久的临床效果，并且可以阻止AR发展成为哮喘和新变应原的产生［9］。

1.1　诱导生成封闭抗体　AIT途径进入体内的变应原会促使机体产生特异性IgG （sIgG）封闭抗体，此类抗体可与再次进入的致敏原结合， 抑制IgE介导的过敏原与抗原提呈细胞结合，从而阻止肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞脱颗粒。目前认为起主要作用的是sIgG4，Chen 等［10］研究发现，AIT治疗后患者血清sIgG4升高，而血清sIgE则明显降低，两者之间呈负相关，提示AIT可能通过调节sIgG4/sIgE比例抑制变态反应。

1.2　纠正Th1/Th2细胞免疫反应失衡　AR发生于特应性个体接触变应原后，导致Th1/Th2细胞免疫反应失衡，出现以Th2细胞为主的变态反应。AIT治疗后，与Th1细胞相关的白细胞介素（IL）-10、IL-12、γ-干扰素（IFN-γ）等细胞因子表达明显增加，而与Th2细胞相关的IL-4、IL-5等细胞因子表达下降，表明Th2细胞功能的下调，免疫反应向着Th1细胞方向偏移［11］。

1.3　调节性T细胞诱导免疫耐受　调节性T细胞（Treg）利用多种抑制因子来调节Th2细胞的活性。Treg细胞抑制Th2细胞，更进一步下调IL-4、IL-5和IL-13的表达，发挥抗炎作用。此外，Treg细胞通过细胞间接触及分泌IL-10和TGF-β抑制IgE的产生，诱导产生sIgG4，直接抑制效应细胞如肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性粒细胞引起的过敏性炎症，最终达到免疫耐受，减少症状［9］。

2    AIT治疗的特点与优势

“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”（ARIA）指南指出，对于AR的治疗应首先从控制环境、避免接触变应原入手。但是对于国内主要以螨虫过敏的AR患儿而言，因尘螨在现实环境中难以消除，要求患儿完全避免这些变应原亦难以做到。此外，作为临床一线用药的鼻用皮质类固醇激素仅能控制症状，并不能针对AR患儿的病因进行治疗。因此，患儿必须长期使用此类药物控制症状，其潜在的副反应风险、家庭巨大的经济负担不容忽视。

世界卫生组织（WHO）已指出，AIT对AR具有预防发作和病因治疗的双重意义，是目前AR病因治疗的惟一方法。Long 等［12］研究表明，AIT治疗3年以后，其对于缓解AR患儿临床症状、提高生活质量均明显优于传统的药物治疗，且临床获益持续到了治疗结束后的5年。Jacobsen等［13］对接受AIT 治疗的患儿进行了10年的追踪调查，结果表明AIT不仅能够大幅减轻临床症状，而且能够防治哮喘和支气管高反应性的发生。Weng等［14］的研究表明，AR患儿的AIT治疗效果也优于成人患者。

因此，在AR患儿中尽早开展AIT治疗具有更多的优势。AR患儿正处于生长发育的黄金期，机体免疫系统尚未发育成熟，且相较成人而言病程较短，是接受AIT治疗的最佳时期，无论是临床症状长期缓解，还是避免哮喘发生、减少新发过敏原过敏均有明确的疗效，是一种值得首先考虑的治疗方法［15］。

3    AIT给药途径

从20世纪初就有学者在探索通过局部途径进行AIT的治疗，例如皮下注射、舌下、鼻内、支气管、口服等，其目的均为取得良好临床疗效的同时减轻不良反应、节省家庭开支。目前临床最为常见的是给药途径包括皮下和舌下。

3.1　皮下免疫治疗（subcutaneous immunotherapy， SCIT）　SCIT是通过皮下注射的途径来达到免疫治疗的目的。早在1911年，Noon等［16］首次应用草花提取物进行皮下注射来治疗花粉症，该方式沿用至今已有百年历史，是目前最成熟的AIT治疗方法。Karakoc-Aydiner 等［17］进行的一项临床研究表明，AR患儿在接受了粉尘螨变应原疫苗皮下注射治疗后，鼻部症状评分明显降低，在随后长达3年的随访观察中发现，AR患儿的鼻炎症状显著改善，皮肤激发试验的敏感性也显著降低。

但对于AR患儿，较长的治疗周期和多次注射治疗方式导致其不易被患儿及家长接受，即使能够接受SCIT治疗，依从性也较差［18］。此外，SCIT治疗本身也存在一些问题，例如少数患者可表现为局部皮肤红肿、瘙痒等，出现皮下结节等情况。个别患者甚至出现荨麻疹、哮喘等全身过敏反应，严重者还可能引发过敏性休克。这些不足都限制了SCIT在临床上的应用。

3.2　舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy， SLIT）　SLIT是将变应原疫苗含服在舌下淋巴结富集区1～2 min后吞咽入消化道的一种治疗方式。从SLIT出现到现在的数十年间， 已有大量研究表明SLIT能够显著改善患者临床症状。在数个双盲安慰剂对照试验研究中， SLIT显示出与SCLT一致的治疗效果， 可以显著改善临床症状， 减少治疗用药量，而且在AR患儿较成人患者效果更加明显［17， 19-20］。此外，研究还表明SLIT较SCLT有更好的安全性，迄今为止关于SLIT的不良反应主要集中于局部反应，如口腔黏膜的瘙痒、胃肠道不适等，且在治疗的初始阶段即出现，随后的3～7 d时间里症状自行消失而无需药物干预［21］。

因此，SLIT治疗的疗效确切、安全性高。SCIT与SLIT两者均需经历冲击给药和维持剂量给药两阶段，而且SLIT也没有能够明显缩短治疗的时间。但是，SLIT的舌下给药方式以及更好的安全性，使得有更多的AR患儿愿意接受这种治疗，也有着更好的依从性［22］。

3.3　其他给药途径　AIT的给药途径还包括淋巴结内免疫治疗（intra-lymphatic immunotherapy， ILIT）、表皮免疫治疗（epicutaneous immunotherapy， EPIT）、口服免疫治疗（oral immunotherapy， OIT）、鼻腔免疫疗法（local nasal immunotherapy， LNIT）和支气管免疫治疗（local bronchial immunotherapy， LBIT）等。

ILIT可通过超声引导将变应原疫苗直接注入淋巴细胞富集的淋巴结，因此可迅速激活AIT，引起免疫耐受［23］。Senti 等［24］进行的一项单中心开放性研究中，首次将ILIT引入了临床实验，结果表明ILIT以较少的累计变应原剂量极大减少了患者的治疗时间（从SCIT的2.5～3年下降到8周），长期免疫耐受表现与SCIT相当，治疗过程中也仅有少数患者出现轻度不良反应， 例如局部疼痛、 轻微炎症等，而患者治疗依从性则得到了明显提高。Hylander 等［25］进行的一项随机双盲对照研究中，分别在治疗前、治疗后4周和连续花粉季节结束时评价ILIT的临床疗效与安全性，结果显示，患者临床症状明显改善，治疗过程中没有出现中度或重度不良反应，仅有1例出现注射部位皮肤发红瘙痒。这些研究表明ILIT是一种高效且安全的治疗方式，显示出了其替代SCIT、SLIT治疗的潜力。但也有研究表明，在对AR患者进行注射治疗时，有部分患者出现注射部位疼痛、荨麻疹等轻度不良反应，甚至个别患者出现了中-重度的速发过敏反应，究其原因，可能与制剂有关［26］。目前，国内外仍然缺乏大样本、长期疗效、不良反应的临床研究，尚未建立统一的标准制剂及治疗规范，尤其是针对AR患儿的变应原制剂。因此，其适应证、停药指征等临床问题都亟待解决［27］。

EPIT是指通过使皮肤表皮层与变应原制剂接触，皮肤内的一系列免疫细胞受到激活，尤其是表皮层含量丰富的具备抗原提呈功能的朗格汉斯细胞，产生免疫应答，从而达到免疫治疗的目的。Senti 等［28-30］进行的3项临床研究均显示，EPIT治疗能够有效缓解花粉症患者在花粉季的临床症状，其不良反应主要集中在局部皮肤瘙痒、红斑、湿疹等，且与贴片时间长短、制剂浓度相关，全身不良反应的风险则与角质层破坏程度有关，未见严重不良反应。Jones 等［31］针对一组年龄4～25岁的花生过敏患者进行的一项多中心、双盲随机对照研究中，发现EPIT治疗可以建立起持续免疫耐受，减轻临床症状，尤其是在4～11岁的儿童群体中，这种治疗取得了更好的疗效，而不良反应也主要集中于局部且程度较轻。令人感兴趣的是，对于儿童患者而言，EPIT治疗中因为表皮没有血管分布，是一种天然屏障，可严格控制过敏原入血量，因此安全性较高，并且EPIT因无需注射治疗而在儿童AR群体中具有更良好的应用前景［32］。当然，EPIT的具体作用机制、疗效、安全性还需更多的研究来进一步阐明。

OIT的治疗可以追溯到1908年， Schofield成功地使1例对鸡蛋过敏的男孩脱敏［33］。随着食物过敏患者的日益增多，人们对OIT治疗的兴趣从20世纪90年代开始兴起。但是，几乎所有与OIT相关的临床试验都伴随着一个或几个严重的不良反应，例如严重的胃肠道不良反应、全身性过敏反应等［34］，针对牛奶OIT患者进行的长期随访也显示，OIT治疗后完全免疫耐受率仅约31% ［35-36］。因此，OIT治疗在安全性、有效性上的不足，极大限制了其临床应用。

LNIT治疗通常将以水溶液或胶囊粉末制备的变应原药物，通过特殊的设备将其喷射到鼻中，这一操作需要经过良好训练的医师以及配合较好的患者共同完成，以避免变应原被吸入下气道。因此，LNIT逐渐被易于医师管理、患者掌握的SLIT、SCIT等方式所替代［37］。

LBIT治疗的概念早在1951年就已经被提出［38］，但是相关临床研究［39-40］并没能够证明其临床疗效，相反却存在诱发支气管痉挛等严重不良反应的风险。因此，LBIT治疗方式已基本被废弃。

4    AIT的新技术

4.1　疫苗　目前临床所使用的疫苗均为天然变应原的高浓度提取物，由于没有统一标准，导致不同厂家产品存在效能差异，而且传统疫苗组份复杂，一定程度上降低了AIT的安全性和疗效。因此，已有研究着手开发新型AIT疫苗，包括重组变应原、肽疫苗、DNA疫苗等。

重组变应原是利用重组DNA技术，对螨虫、猫毛、花粉等天然变应原进行克隆，以获得变应原活性降低、免疫原性增强的重组变应原。这类变应原可打破IgE表位依赖的空间构象，降低变应原与IgE结合的能力，同时可诱导T细胞向Th1细胞反应方向偏倚，产生更多的IgG，因此可进一步提高AIT的疗效与安全性［41］。Douladiris等［42］的研究表明，重组变应原用于SPT诊断儿童花粉过敏具有有极高的特异性。Nony 等［43］应用Bet v 1治疗桦树花粉过敏的AR患者，能明显改善患者的鼻、结膜相关症状，且耐受性良好。重组变应原具有高质量、高浓度的优点，非常适合诊断及治疗的需要，但是天然变应原有诸多亚型，需要选择最相关的亚型，且每一个变应原都需要用特殊的方法研发，因此价格昂贵，限制了其在临床中的应用。

肽疫苗是一种用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成的仅含免疫决定簇组分的短肽。在过敏个体中，这类短肽能够使抗原递呈细胞（APC）如树突细胞、单核细胞和过敏原特异性B细胞处于静止状态。静止的APC可产生Treg细胞，从而诱导免疫耐受［44］。Patel 等［45］的一项临床研究表明，应用Fel d 1衍生短肽治疗猫毛过敏的AR患者，在1年的随访期中取得了良好的临床疗效。但是，肽疫苗也面临着诸如缺乏足够的免疫原性、 载体蛋白质的组份难以限定和连接反应的不均一性引起的合成困难等难题，还需要进行更多的实验研究。

DNA疫苗又称核酸疫苗，是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体注射到肌肉或皮下，使外源基因在活体内表达，产生的抗原激活机体的免疫系统，从而增强体内Th1细胞反应，抑制嗜酸性粒细胞浸润，减少IgE蛋白水平。Ou等［46］应用DNA疫苗pVAX1-Ub-Derp1/CS治疗AR小鼠，其鼻黏膜炎症程度远低于未治疗AR小鼠。Su等［47］报告的一项Ⅰ期临床试验，使用CryJ2-LAMP疫苗治疗红雪松花粉过敏者，研究过程没有发生不良反应，SPT转阴者超过80%，这项临床试验初步表明了DNA疫苗的安全性与疗效。因此，DNA疫苗应用于AIT可能成为防治AR的新方法。

4.2　佐剂　一种非特异性免疫增强剂，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。目前研究的用于AIT的主要佐剂包括CpG ODNs、MPL、IL-12、IFN-γ等。Senti等［48］报道了一项临床试验，选用CpG ODNs作为佐剂联合SLIT治疗螨虫过敏的AR及哮喘患者，结果表明佐剂联合SLIT具有较高的安全性和临床疗效。在另一项临床试验中，Pfaar等［49］采用MPL联合SLIT治疗花粉过敏的AR患者，取得了良好的临床效果，且不良反应与单纯使用SLIT相当。因此，对于佐剂的深入研究在将来也许会为ALT带来更多新的选择。

4.3　抗IgE抗体　这是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，主要抑制树突细胞、肥大细胞等表面的FсεRⅠ的表达，阻断IgE与效应细胞的桥联，降低IgE的表达水平。Masieri 等［50］的研究显示，Omalizumab能明显减轻AR患者的临床症状，且有73%的患者减少或停止了对症用药。Omalizumab联合AIT治疗重度哮喘，可明显缓解临床症状、减少激素用量［51］。一项针对联合治疗安全性的临床研究证实，Omalizumab联合AIT治疗AR患儿能大幅减少不良反应，且发生的不良反应也多为轻中度［52］。但是抗IgE抗体有可能诱导抗独特型抗体产生，对其潜在的风险仍需高度重视。

综上所述，AIT是目前惟一可能改变儿童AR自然病程的治疗方法，并且在临床上取得了较好的疗效，减少了AR患儿的药物需要，提高了生活质量，可预防AR进展到哮喘，并减少新的变应原过敏。针对AIT产生的新方法、新技术就是为了缩短达到免疫耐受的时间， 提高患儿依从性， 增强治疗的安全性， 并尽可能地降低治疗负担。但是AIT并不完美， 仍有诸多不足需要大量实验研究完善［53-54］。

参考文献 (略)

（2019-01-03收稿）