作者：王丹丹，程亚颖
河北省人民医院儿科
摘自《中国现代医学杂志》2018年第12期
病史
患儿男性，1 月 12 天，因皮肤、黏膜黄染 1 个月余而入院。
体格检查
营养欠佳，全身皮肤黄染，无光泽，巩膜黄绿色，心肺查体无明显异常，腹澎隆，肝于肋下 3.5 cm 处扪及，质稍韧，边缘钝，脾于肋下约 3.4 cm可触及，质中等，边缘钝，四肢肌张力尚可，吸吮、吞尚协调。
辅助检查
肝功能：TBIL 151.6 μmol/L，DBIL 118.5 μmol/L。
血、尿及大便常规均无异常。
肝胆动态显像结果示，肝外胆道通畅。
TORCH 抗体检测、肝炎相关病毒均阴性。
腹部彩超示肝脾大。
基因分析
行外显子二代测序检测结果示，患儿 NPC1 基因c.2972-2973delAG 和 c.3382-3399del18 2 个片段发生杂合变异，患儿父亲携带 1 个 NPC 1 基因的杂合变异(c.2972-2973delAG 位点)，患儿母亲携带 NPC1 基因的杂合变异(c.3382-3399del18)(见图 1~3)。
诊断
尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease，NPD)。
诊治过程
入院后予以保肝、消炎利胆治疗，皮肤黏膜黄染无减轻，肝脾进行性肿大。基因检测确诊后，家长放弃治疗，自动出院。后随访患儿出院后出现巩膜发蓝，腹泻、大便蓝色，于 10 个月龄死亡。
讨论
NPD 系常染色体隐性遗传的先天性脂代谢紊乱性疾病，主要特点是神经鞘磷脂及胆固醇在单核 - 巨噬细胞系统和神经系统中大量沉积，形成特征性的泡沫细胞(尼曼-匹克细胞)，导致内脏肿大、神经细胞死亡及白质髓鞘脱失等。临床特征包括肝脾肿大、肺功能不全和(或)中枢神经系统受损 。
尼曼-匹克病临床表现多样，可分为 5 型(A~E型)：
A 型(急性神经性)，起病多在生后 3~6 个月，常表现为厌食呕吐、肝脾肿大、肌张力低及智力运动进行性减退等，严重可引起失聪、失明，或伴有贫血、恶病质，多因继发感染于学龄期前死亡。
B 型(慢性非神经型)，多于婴幼儿或儿童期起病，病程进展相对缓慢，临床主要表现为肝脾肿大、脾功能亢进及肝功能和血脂异常等，无神经系统受损表现，智力运动发育正常。A 型和 B 型均是位于第 11 号染色体(11p15)上 SMPD 1 基因突变，使其编码的酸性鞘磷脂酶(ASM)活性低下或缺乏，导致鞘磷脂不能有效降解，堆积在肝脾、淋巴结、肾上腺皮质及骨髓中，形成富含脂质的尼曼-匹克细胞。
C 型(慢性神经病型)自围产期至成人期均可发病，表现在内脏、神经、精神 3 大系统。内脏症状常见于 4 岁以下患儿，多表现为胆汁淤积性黄疸、进行性肝脾肿大。神经症状常见于 4 岁以上的患儿，多表现为智能减退，构音、吞咽障碍，痫样发作，进行性共济失调及易跌跤等。精神症状多见于青少年及成人期，表现为偏执妄想、幻觉、认知障碍及攻击行为等。
D 型(Nova-Scotia 型)具有与 C 型等位的缺陷基因，临床表现与 C 型相似，但病程进展缓慢，多数患儿发病于 2~4 岁。C 型或 D 型是同时伴有第 18号染色体(18q11)上 NPC1 和(或)第 14 号染色体 NPC2 基因突变，引起胆固醇转运障碍，使游离胆固醇在组织细胞内大量沉积。
E 型(成人非神经病型)极为少见，起病隐匿，表现为不同程度的肝脾肿大，智力正常，无神经系统受损表现。
NPD 发病率低，易造成漏诊、误诊，其诊断需全面的了解病史，细致的体格检查，以及相关的实验室检查。临床疑似 NPD 的要点包括：①持续性黄疸、肝脾肿大；②精神运动发育迟缓或倒退；③其他系统相关表现，如：病因不明的失聪、失明，皮肤樱桃红斑，骨、关节疼痛或畸形等。确诊需要骨髓检查，肝脾、淋巴结活检及基因检测，有条件可行神经鞘磷脂酶活性的测定。该患儿新生儿期发病，以胆汁淤积、进行性肝脾肿大为主要表现，肝胆动态显像、TORCH 抗体检测、肝炎病毒均无异常，为避免骨髓穿刺、淋巴结活检等有创操作，行基因检测。根据临床表现及基因检测结果，患儿确诊为尼曼-匹克病(C 型)。
NPD 尚无特异、疗效确切的方法，主要采用对症支持治疗。随着近年来国内外对该病的探索研究，有新的治疗方法逐渐在临床上应用。在欧盟、巴西等地区，美格鲁特(Miglustat)已作为治疗 NPD-C 型的首选药物，其可稳定并改善NPD-C 患者的神经系统症状，延长预期寿命，且如能在神经系统症状出现之前开始使用，预后更好。美国有报道提出用酶替代治疗 NPD-B 型患者，其动物模型为用重组人 ASM 替代治疗 ASM 基因敲除的小鼠，结果显示肝脾肺神经鞘磷脂含量降低，但神经系统症状无改善，适合用于非神经型尼曼-匹克病的治疗。
尼曼-匹克病作为一类发病罕见的代谢性疾病，临床表现多样，小婴儿症状不典型时，诊断尤其困难，要求临床医生应全面询问病史、详细体格检查，尽量完善相关检查，避免漏诊、误诊。本例患儿采用二代测序技术对相关疾病行早期筛查，检测出致病基因 NPCI，明确诊断。二代测序技术可对疾病相关致病基因进行高通量测序，突变基因的检出率高，对于临床遗传异质性高的疾病，有利于早期筛查及诊断，尽早治疗。
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