2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。精准医疗离不开精准诊断，在流式、染色体、基因、FISH、NGS大行其道的新形势下，细胞形态学的精准诊断路在何方？
其实我们在看骨髓片的时候，有时看到一些有独特形态的细胞往往提示我们该患者可能存在特定的染色体或融合基因异常，比如“蝴蝶核、内外浆”的异常早幼粒对应于APL伴 PML-RARA；黄沙样胞浆或胞核凹陷处朝阳红的异常中幼粒细胞提示 AML伴t(8;21)(q22;q22.1)的可能；异常嗜酸细胞增多的AML（FAB的M4Eo)对应AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22)；CBFB-MYH11；单圆巨易见、血小板增多---MDS伴孤立性5q-；杯口状细胞易见---AML伴NPM1或FLT3-ITD基因突变等等，今天我们来聊一聊关于典型形态学特征提示对应的染色体或基因异常那些事儿。
一、AML 伴t(8;21)(q22;q22.1)；RUNX1-RUNX1T1
特征细胞：异常中幼粒细胞---黄沙厚土出朝阳（杨再林老师原创）
分化不好的类型（以原始粒细胞增多为主）
图片来自中国医学科学院血液病医院肖继刚老师
MPO染色可见团块样反应
图片来自中国医学科学院血液病医院肖继刚老师
分化好的类型（以异常中幼粒细胞增多为主）
图片来自中国医学科学院血液病医院肖继刚老师
形态学特点：
血象：多数病例全血细胞减少，贫血显著，血小板中度到重度减少。白细胞数大多正常或低于正常，少数可增高。分类计数可见各阶段幼稚粒细胞，以原粒细胞增多为主，常≥20%，有时伴嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。
骨髓象：
骨髓中可见不同程度发育异常的早幼粒、中幼粒及成熟中性粒细胞。易见显著的核浆发育不平衡的异常中幼粒细胞。异常中幼粒细胞通常分为两种类型，即分化好与分化不好（引自肖继刚老师）。
1、分化不好的类型是以原始粒细胞增多为主，原始粒细胞易见明显核凹陷，凹陷处淡染，MPO染色凹陷区域可呈团块状反应。
2、分化好的类型是以异常中幼粒细胞增多为主，也就是我们通常所说的经典AML-M2b。异常中幼粒细胞主要特征为：核浆发育不平衡---“核幼浆老”，胞质染色异常、呈“朝阳红”或“黄沙样”改变，即黄沙厚土出朝阳，局部的朝阳红/弥漫黄沙土样。胞质中可见空泡、Auer小体、包涵体（假性Chediak-Higash颗粒），核分叶不良（如假Pelger-Huet核）可见。
另该病常伴有幼稚嗜酸性粒细胞比例增高，嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞有时增多，单核细胞很少或缺如；幼红细胞及巨核细胞形态正常。
值得一提的是，我们现在国内说的AML-M2b与AML伴t(8;21)并不等同。
流式细胞学特征：当白血病细胞出现弱CD19 (伴CD56 )、弱CD33 时，多提示存在t（8；21）。AML伴t（8；21）患者的最大特点是表达CD19，与无t（8；21）的AML-M2间具有显著差异。虽然AML伴t（8；21）患者CD56的阳性率也较高，甚至高于CD19，但无t（8；21）的AML-M2CD56的阳性率也不低。因此，单独表达CD56对判断是否为AML伴t（8；21）患者的准确性不高。文献报道表达CD19、CD56及CD33低表达对判断AML伴t（8；21）有较高的准确性和特异性[1]。
二、AML 伴inv(16)(p13.1q22) ort(16;16)(p13.1;q22)；CBFB-MYH11
特征细胞: ---异常嗜酸性粒细胞（Harlequin cells，丑角细胞) ---棕黑橘黄大花脸（陈宏伟老师原创）
图片来自丽水市人民医院李婷老师
以上两张骨髓涂片图片摘自《血液病理学》
形态学特征：
血象：中度到重度贫血，血小板重度减少。白细胞可增多、正常或减少，分类可见粒系及单核系早期细胞增生，有时外周血出现异常嗜酸性粒细胞，可见异常嗜酸粒细胞脱颗粒后形成的胞质空泡。
骨髓象：AML with inv(16)的骨髓形态特征为急性粒-单细胞白血病伴异常嗜酸性粒细胞（FAB分类中的AML-M4Eo）。除了具有通常AML的形态学特征外，各阶段的异常嗜酸性粒细胞增多，主要为中、晚幼嗜酸性粒细胞，常＞5%；其胞质中充满粗大、大小不一、深染的棕黑色异常嗜碱性颗粒和橘黄色嗜酸性颗粒，有的颗粒非常密集覆盖于核上，看不清细胞形态，有时成熟嗜酸性粒细胞可出现细胞核分叶不良[2]。值得一提的是，少数病例异常嗜酸性粒细胞非常少或者缺乏，这时候染色体核型分析或FISH就很重要了。
流式细胞学特征：
在做免疫分型检查时，如果患者为AML伴单核细胞分化，且同时出现嗜酸性粒细胞增多，往往提示为AML伴inv(16)，经染色体和基因检测后发现绝大多数患者为阳性。但对嗜酸性粒细胞的鉴别需要仔细观察，因为嗜酸性粒细胞与粒细胞在免疫表型上有很多相似之处，如均表达CD13、CD33、CD11b等，但CD16阴性。另外，成熟嗜酸性粒细胞表达CD9和CD123。因嗜酸性粒细胞胞浆内具有很多颗粒，因此在FCM检测时，可以表现为SSC比粒细胞大，CD45表达强度也高于粒细胞，但细胞体积比粒细胞无明显增大；因此在CD45/SSC和SSC/FSC二维点图中，出现一群CD45强/SSC大和SSC大而FSC不大的细胞，再结合此群细胞自发荧光较高和具有粒细胞免疫表型的特点，但CD16及表达CD9、CD123，可以对嗜酸性粒细胞进行辨认[1]。
三、APL 伴 PML-RARA
特征细胞：异常早幼粒细胞---粗紫细粉双飞翼（杨再林老师原创：M3的粗颗粒的紫色颗粒粗大而密集，M3的细颗粒的粉紫色颗粒细小均匀，蝶形核。）
图片来自首都医科大学附属北京儿童医院巩文玉老师
图片来自浙江省立同德医院金鑫老师
图片来自美国密歇根大学医院沈玉雷老师
在WHO分类中，依据形态学特征，APL分为多颗粒或“典型”APL与微颗粒（颗粒过少）型APL两种类型，后一种也叫“M3变异型”（M3 variant），即M3v，也称为微颗粒变异型。典型APL（M3）与微颗粒变异型APL（M3v）主要特征总结如下[3-5]。
典型APL（M3）
微颗粒变异型APL（M3v）
核型
核型不规则，变化多样，常为肾形或双分叶（或蝴蝶型）
核型特征主要为折叠、双分叶
颗粒
颗粒大/数量多，密集或融合的大颗粒甚至覆盖于核上
颗粒细小似粉尘样，光镜不能充分分辨，表现为颗粒明显少或无。可找到少量形态典型的异常早幼粒。
Auer小体
多数病例可见柴捆样Auer小体
少数细胞有“柴捆”样Auer小体。
组化染色
MPO、苏丹黑染色阳性，CE阳性
MPO、苏丹黑染色阳性，CE阳性
免疫分型
低表达或不表达HLA-DR、CD34、CD11a、CD11b、CD18，CD33均一强阳性，异质性表达CD13。多数病例表达CD117。 CD15或CD65阴性或弱阳性。
（至少部分细胞）常表达CD34和CD2。
PML-RARA
阳性
阳性
临床特点
常伴DIC
WBC计数常减少
常伴DIC
WBC计数常升高
其他遗传学突变关联性
FLT3-ITD突变与较高的WBC计数、微颗粒型形态(M3v)、
累及PML的bcr3断裂点相关
预后
初诊高白（WBC计数高）或微颗粒变异型完全缓解（CR）率低
APL占AML的5%-8%，各年龄均可发病，但主要发生于中年人。APL一般都有CD64表达。APL对分化诱导剂ATRA治疗特别敏感，常用的药物有维甲酸、三氧化二砷和蒽环类药物。有部分患者形态学特征与APL相似，但涉及RARA的变异易位。包括t（11;17）及其NUMA1-RARα，t（5;17）及其NPM1-RARα，t（11;17）及其PLZF-RARα，dup（17）及其STAT5B-RARα。
四、AML with t(9;11)(p21.3;q23.3)； KMT2A-MLLT3
显著特征：通常发生在儿童，单核细胞样的原始细胞多见。
图片来自秦皇岛市第一医院陈宏伟老师
来自AML伴t（9；11）（MLLT3-MLL融合基因）患者，以上两张骨髓涂片图片均摘自《血液病理学》
A：丰富的嗜碱性胞质，提示有单核细胞分化；B：原始细胞具有原粒细胞形态，部分细胞中可见颗粒成分。
形态学特点：典型情况为原单核细胞和幼单核细胞为主。原单核细胞胞体大，胞质丰富，中度至强嗜碱性，可有伪足形成和散在的细嗜天青颗粒及空泡。原单核细胞通常胞核圆，染色质细丝网状,1个或多个大而显著的核仁。幼单核细胞核形较不规则，呈细软扭曲状，胞质常轻度嗜碱，有时颗粒明显，偶有大嗜天青颗粒和空泡，原单核细胞和幼单核细胞非特异性酯酶一般为强阳性，原单核细胞MPO常为阴性[6]。
免疫表型：
在儿童本病表达CD33、CD4、CD65和HLA-DR，很少表达或不表达CD13、CD14和CD34。而在成人常显示单核细胞分化，表达多个单核细胞相关抗原，包括CD14、CD64、CD11b、表面CD11c和CD4。CD34往往阴性，CD117和CD56不同程度表达[7]。
五、AML with t(6;9)(p23;q34.1)；DEK-NUP214
显著特征：
原始细胞形态无特异性，本病患者大约有一半出现嗜碱性粒细胞增多(骨髓或外周血>2%)，是本病独特的特征。大多数患者有骨髓多系（包括红系、粒系、巨核系）发育异常。
形态学特点：
外象：中成熟红细胞大小不一，可见有核红，中性粒细胞胞质颗粒减少，血小板可见颗粒减少。
骨髓象：AML伴t(6；9)(p23；q34)可能有除了急性早幼粒细胞白血病和急性巨核细胞白血病以外的其它任何FAB亚型的形态学和细胞化学特征。以AML有成熟迹象型和急性粒单核细胞白血病最常见。大约1/3的病例可见到Auer小体，原始细胞MPO阳性，非特异性酯酶可阳性或阴性。因此，本病的原始细胞组群无特异性特征。骨髓中成熟粒细胞发育异常，红系增生伴发育异常，有时可见环形铁粒幼细胞。体积小、分叶少的巨核细胞也可见到。这些发育异常的特征常见于t（6；9）疾病，而不应诊断为AML-MRC。约一半病例出现嗜碱性粒细胞增多（骨髓或外周血＞2%），是本病独特的特征。嗜碱性粒细胞增多的AML常见于CML急变，如果先前有CML病史则提示CML急变，而不是本病[6]。
骨髓粒系病态，嗜碱性粒细胞增多及原粒细胞可见
骨髓红系与粒系病态及原始单核细胞可见
骨髓粒系与巨核系病态及单核细胞原始细胞可见
图片来自美国密歇根大学医院沈玉雷老师
六、AML with inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)；GATA2，MECOM
特征：原始细胞与单叶或双叶巨核细胞混合存在，血小板计数往往正常或升高，常见多系发育异常。
图片摘自《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
来自AML伴inv（3）患者，图片A、B摘自《血液病理学》
A（骨髓涂片）：原始细胞增多伴单叶和双叶巨核细胞；B（骨髓切片）：可见巨核细胞的核分叶明显减少。
形态学特征：
血象：可出现增生异常的特征，中性粒细胞胞质颗粒减少伴假P-H畸形，出现颗粒减少的大血小板。外周血也可见到裸核的巨核细胞。
骨髓象：骨髓中原始细胞呈现多种形态，包括未分化的粒系原始细胞、具有粒系和单核系混合形态特征的原始细胞或有巨核细胞分化的原始细胞。MPO活性常减低，巨核细胞数量往往正常或增多，常有小的单叶或双叶核，以及其他一些发育异常的特征。常见异常红系造血和髓系异常造血。骨髓活检显示骨髓增生减低，少数伴有骨髓纤维化[7]。
七、AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13.3;q13.3)；RBM15-MKL1[译：AML(原始巨核细胞)伴t(1;22)(p13.3;q13.3)；RBM15-MKL1]
显著特征：发生在无唐氏综合征的婴儿的急性巨核细胞白血病
图片摘自
《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
来自AML（巨核细胞）伴t（1；22）患者，图片A、B摘自《血液病理学》
A：原始细胞可见嗜碱性胞质及胞质出芽；B：骨髓活检显示原始细胞和不典型异型巨核细胞。
形态学特点：外周血和骨髓的原始细胞表现为典型的原巨核细胞，中等量胞质，无颗粒，可见泡样胞质突起或血小板出芽。核染色质比原始粒细胞更浓染，核分叶少见。骨髓穿刺常因纤维化而呈骨髓稀释或无骨髓小粒。常见微小巨核细胞，但无多系增生异常。骨髓活检或髓外实体瘤活检显示，在纤维化的背景中有成簇的巨核细胞[7]。
流式特征：与AML伴巨核细胞形态的其他病例相似，CD45和CD34阴性，常表达巨核细胞抗原CD41和CD61及CD36，髓系抗原CD13、CD33和HLA-DR表达不一致[7]。
八、AML伴t(8; 16)(p11.2; P13.3)(MYST3-CREBB)
显著特征：原始细胞（原始粒细胞、原始单核细胞）噬红细胞现象
图片摘自文献[17]
来自AML伴t(8;16)(p11.2; P13.3)(MYST3-CREBB)患者，图片A、B摘自《血液病理学》A（骨髓涂片）与B（骨髓活检）：原始细胞显示噬红细胞现象。
临床特点与预后：
与原发性急性髓系白血病（DN-AML）或是治疗相关AML均有关，常有噬红细胞现象，原始细胞表现为粒-单核细胞或单核细胞的特征。这种AML在成人和儿童均可发生，可以是先天性、原发性或治疗相关的AML。先天性病例通常病变局限在皮肤，几天后可自发缓解。治疗相关的AML伴t(8；16)可发生于烷化剂或拓扑异构酶Ⅱ抑制剂冶疗后，通常潜伏期短。AML伴t(8；16)的总体预后不一致，但治疗后发生的AML预后差，应归在治疗相关的AML[7]。
九、AML with mutated NPM1 （译：AML伴NPM1突变）
特征细胞：可见10%以上杯口状或鱼嘴样核原始细胞，杯口（或者内陷区域）直径占细胞核直径1/4以上。
图片来自秦皇岛市第一医院陈宏伟老师
形态学特点：
杯口状或鱼嘴样核原始细胞（cup-like blast，CLB）是指原始细胞胞浆较少，胞核内陷，经瑞-姬染色后出现着色较浅、呈杯口或鱼嘴样形状。杯口细胞凹陷区域较细胞核颜色浅，较胞质颜色深，貌似胞核的一部分，有时易误认为核仁。透射电镜显示原始细胞细胞核内陷周围存在大量的线粒体物质，使得细胞核向中央凹陷，出现杯口样结构。杯状核原始细胞有时会与细颗粒M3细胞相混淆，通常杯状核原始细胞MPO呈均匀点状阳性，而M3细胞则是粗针样强阳性反应。此外杯状核原始细胞一般酯酶染色呈阴性。
在2015年Blood杂志报道了急性髓系白血病杯状原始细胞伴随FLT3和NPM1基因突变的案例[8]。大多数伴NPM1突变的成人病例显示有单核细胞样分化，儿童病例则显示粒系或粒-单细胞分化。杯口细胞对于鉴别急性白血病是否为髓系与淋系有很重要的意义，而在粒细胞与单核细胞的区分上并不可靠。但最近有文献报道，在B-ALL中也发现了类似杯口状核的异常原幼淋巴细胞[9]，使得我们不得不重新审视杯口细胞在区分髓系和淋系的形态学价值。
流式特征：伴NPM1突变的AML原始细胞常高表达CD33和CD123，表达髓系标志CD13、MPO、CD117、CD64，常不表达CD133、CD34和HLA-DR [6,7]。
临床特点与预后：
常无MDS、MPN病史，一般表现为贫血、血小板减少，白细胞、血小板计数较一般的AML高，部分可有髓外浸润，一般累及牙龈、淋巴结、皮肤等。典型病例常见于正常核型的老年人，也可见于年龄较小的AML。这种形态的AML常伴有NPM1基因的突变，大约40%同时还伴有FLT3-ITD基因的突变。就NPM1与FLT3-ITD突变而言，根据2014版NCCN指南，AML遗传学改变与临床预后危险程度分级为：单纯NPM1 FLT3-ITD-的AML为低危，预后较好，NPM1 FLT3-ITD 为中危，预后次之，NPM1-FLT3-ITD 的AML为高危，预后最差。染色体一般为正常核型。
十、MDS 伴孤立性5q-
显著特征：其特征是多发生在老年女性，大细胞性贫血伴有或不伴有其它血细胞减少和/或血小板正常或增多（与其他MDS不同），骨髓单圆核巨核细胞增多（巨核细胞明显的核分叶少或不分叶）。
骨髓涂片图片来自秦皇岛市第一医院陈宏伟老师
图片摘自
《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
骨髓活检图片摘自《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
形态学特点：
血象：贫血常是严重的大细胞性。1/3-1/2的患者可有血小板增多，而血小板减少不常见。
骨髓象：骨髓增生活跃或正常，巨核细胞数量增多，大小正常或轻度减小，明显的核分叶少或不分叶，而红系和粒系细胞发育异常不常见。原粒细胞占骨髓有核细胞的<5%，占外周血白细胞的<1%，无Auer小体。骨髓活检通常增生极度活跃。巨核细胞通常数量正常或增多，胞体正常或减小。多数巨核细胞核分叶少，单圆核巨核细胞增多，常见散在的小淋巴细胞簇[6]。
遗传学：5号染色体的间质性缺失是其特异性的细胞遗传学异常，缺失的大小和断裂点的位置不定，但总有q31-q33缺失。以前认为，有任何额外染色体异常（Y染色体丢失除外），则不应归入此类；但目前的观点认为，只要存在5号染色体缺失，可以伴有1个其他异常（-7、del（7q）除外），仍可诊断5q-综合征[10]。
预后：
本病的预后较好，中位生存期是145个月，有＜10%的患者会转化为AML。合并其他染色体异常或原始细胞过多的5q-患者生存期较短，且不应该诊断为MDS伴孤立性5q-。
十一、CML
慢性粒细胞白血病（慢粒,CML）：分为慢粒慢性期（CML-CP），慢粒加速期（CML-AP）和慢粒急变期（CML-BP），三者的诊断标准见WHO2017版分类[11]。
图片来自秦皇岛市第一医院陈宏伟老师
特征：P190阳性的CML常单核细胞比例增高。P210阳性的CML是形态典型的CML，不再赘述。P230阳性的CML血小板会明显升高，外周血中以分叶核为主，未成熟的粒细胞很少，形态类似CNL。临床表现上：P190阳性的CML脾可以不肿大或B超显示仅有脾增厚。P210阳性的CML脾大明显。P230阳性的CML脾多肿大[11]。
临床特点与预后：
CML-CP：临床表现一般有脾大甚至巨脾，外周血白细胞明显增多，嗜酸性、嗜碱性粒细胞比例增高。大部分慢性期病例，通过外周血细胞形态学特征，加上细胞遗传学的t(9;22)(q34.1;q11.2)或者通过FISH检测到BCR-ABL融合基因，并且结合骨髓涂片不符合加速期和急变期的诊断标准而确诊。最好都能做骨髓核型分析和形态学评估确认疾病分期。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时代，新诊断的患者可以接近正常的寿命，但需要定期监测BCR-ABL1负荷、有无遗传学演变以及TKI治疗抗性的出现，以及时发现疾病进展。注意与类白，不典型慢粒和慢中粒区别[12]。
十二、GATA2突变
形态特征： “靠边站分离核”巨核细胞是典型的GATA2 突变特征（沈玉雷老师原创）
以上骨髓活检图片均来自美国密歇根大学医院沈玉雷老师
沈玉雷老师：骨髓增生低伴有这样的巨核细胞(分离核，靠近细胞边缘)提示GATA2突变。“靠边站分离核”是典型的GATA2 突变特征，有人误诊为再障。看到上述特征应该检测GATA2是否突变。这例患者的基因测序为GATA2无义突变，GATA2突变和骨髓衰竭综合征、MDS、CMML、JMML、MPN、AML等相关。没有做基因突变很容易导致误诊。
GATA2基因位于3号染色体q21.3上，GATA2缺陷是常染色体显性遗传，GATA2突变在MonoMAC综合征/DCMLdeficiency，Emberger综合征、再障、家族性MDS/AML、儿童MDS、慢性中性粒细胞减少症等这些疾病也可以发现。除了有MDS和/或急性髓性白血病的表现，患者还可能有免疫缺陷、感觉神经性耳聋、淋巴水肿、皮肤病或肺部表现。我们发现GATA2的种系突变占所有儿童MDS的7%，大约占患有单体7号染色体的青少年MDS的三分之二，使之成为儿童MDS最常见的种系缺陷易感因素。即使没有家族史，GATA2对评估儿童MDS也是很重要的，因为它能加快制定维持疗法策略和/或造血干细胞移植计划的进程[13-16]。
十三、环形铁粒幼细胞与SF3B1基因突变[10]
骨髓环铁图片（来自MDS/MPN-RS-T患者）摘自《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
特征：环形铁粒幼细胞与剪接体基因SF3B1突变存在一定的关联。
SF3B1突变见于80-90%的MDS伴环形铁粒幼细胞和单系病态造血（MDS-RS-SLD）和30-70%MDS伴环形铁粒幼细胞和多系病态造血（MDS-RS-MLD）以及部分MDS/MPN伴环形铁粒幼细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）患者。环形铁粒幼细胞＞15%比＜15%的MDS-RS病例，SF3B1突变率要高！
在WHO2017最新分类中，如环形铁粒幼细胞低至5％，但鉴定出SF3B1突变，也可以作出MDS-RS诊断；不过，对不能证明SF3B1突变的病例仍需要环形铁粒幼细胞≥15%。因此，尽管SF3B1突变分析不作为MDS-RS-SLD或MDS-RS-MLD诊断要求，但环形铁粒幼细胞不足15%时，检测SF3B1更有助于MDS的分类。
在MDS/MPN-RS-T中，SF3B1常与JAK2V617F共突变，或较少与CALR或MPL基因共突变。不像MDS-RS的诊断，无论SF3B1突变存在与否不改变环形铁粒幼细胞数量的标准，即SF3B1突变存在时环形铁粒幼细胞仍需≥15%，才能诊断MDS/MPN-RS-T。
SF3B1突变可能是MDS发病机制的早期事件，表现为独特的基因表达谱，并与预后良好相关。最近研究表明，在MDS-RS病例中，环形铁粒幼细胞的实际比例与预后无关。无SF3B1突变MDS-RS患者预后比SF3B1突变者差，而多系病态造血与SF3B1突变对MDS-RS的预后影响仍不明确。
注意：环形铁粒幼细胞增多（一般＜15%）也可以见于非肿瘤性疾病，如严重酒精摄入、部分药物影响、遗传性铁粒幼细胞贫血等。
十四、髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多及PDGFRA, PDGFRB,FGFR1,
PCM1-JAK2异常[10]
当我们发现血涂片或骨髓涂片中嗜酸性粒细胞增多时，除了反应性增多外，一定要想到有可能伴有PDGFRA, PDGFRB, FGFR1,PCM1-JAK2异常！
伴PDGFRA异常的形态特点：外周血最显著的特点为嗜酸性粒细胞增多，主要是成熟嗜酸，只有少量嗜酸中幼粒或早幼粒细胞。可有嗜酸粒细胞的异常，包括胞质颗粒稀少伴有透亮区，胞质空泡，较正常颗粒小的不成熟颗粒；核分叶过多或过少，胞体增大。任何组织有可有嗜酸性粒细胞浸润，可有Charcot-Leyden结晶。活检可见肥大细胞常常增多，肥大细胞散在或簇状分布，可呈梭形。
来自CEL伴FIP1L1-PDGFRA融合基因患者，图片摘自《血液病理学》
A-C为骨髓活检图片，均摘自《血液病理学》
来自CEL伴FIP1L1-PDGFRA融合基因患者；A：有核细胞增多，嗜酸性粒细胞及前体细胞增多；B：Giemsa染色示骨髓有核细胞增多，前体嗜酸性粒细胞增多；C：散在分布梭形肥大细胞（CD117免疫过氧化酶染色）。
伴PDGFRB异常的形态特点：白细胞数增多，可有贫血和血小板减少。中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、不成熟嗜酸与中性前体细胞可有不同程度的增多。活检可见肥大细胞增多，肥大细胞可呈梭形。
一例单核细胞增多伴ETV6-PDGFRB融合基因的患者。A：外周血涂片；B：骨髓活检切片示嗜酸性粒细胞增多。图片均摘自《血液病理学》
伴FGFR1异常的形态特点：就诊时可表现为慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）、AML、T-LBL/ALL或最少见的B-LBL/ALL或MPAL。慢性期常有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞增多，偶有单核细胞增多。转化期常有嗜酸粒细胞增多。总体上，90%的患者有外周血或骨髓嗜酸粒细胞增多；转化期的嗜酸粒细胞与淋巴母细胞和原粒细胞一样，同属于肿瘤性克隆。嗜碱性粒细胞增多不常见，但伴有BCR-FGFR1融合基因时嗜碱粒细胞可增多。T前体淋巴母细胞性淋巴瘤特征性地表现为淋巴瘤中有嗜酸性粒细胞浸润。
淋巴结活检标本（来自一例T-LBL伴ZNF198-FGFR1融合基因患者）摘自《血液病理学》
伴PCM1-JAK2异常的形态特点：嗜酸粒细胞经常增多，外周血可见中性粒前体细胞。有些病例类似CEL的血液学特点，单核细胞增多不常见，嗜碱性粒细胞增多仅偶见。可能有红系病态造血（通常很明显），粒系亦可见病态造血。红系通常明显增生。
骨髓活检图片（来自髓系/淋系肿瘤伴PCM1-JAK2突变患者）摘自《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017》
骨髓涂片图片（AML伴PCM1-JAK2突变患者）：原始细胞胞质少，可见显著核仁。摘自文献[18]。
骨髓印片（来自AML伴PCM1-JAK2突变患者）：不成熟细胞增多，摘自文献[18]。
稀释的骨髓涂片（MPN/髓系肉瘤患者）：造血细胞正常。摘自文献[19]
淋巴结切片（MPN/髓系肉瘤患者）：不成熟细胞增多，胞质少，核圆，显著的核仁。摘自文献[19]
需要强调的是：通过FISH或RT-PCR可以检测出FIP1L1-PDGFRA融合基因，应用细胞遗传学或FISH方法可检测出涉及4q12(PDGFRA)，5q31~q33(PDGFRB)，8p11~12(FGFR1)和9p24(JAK2)的异常（见表1）。
表1. 嗜酸性粒细胞增多症的诊断流程图（沈玉雷老师提供）
参考文献：
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