来源：血液病整合诊断
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Kristin Baird
Alan S. Wayne
叶向军 龚旭波译
卢兴国审校
尽管与成年人中遇到的疾病有相同之处，但许多先天性和获得性血液病主要在儿童时期发病。此外，小儿血液病因发育的差异在正常生理和血液指标上有差别。因此，接下来三篇介绍小儿常见血液疾病在评估、诊断以及治疗中的特点。
红细胞（RBC）的正常值随年龄而变化，并受种族、性别和海拔等因素的影响（表1）。在出生时红细胞数最高，继而逐渐降低，至2~4个月（早产儿较早）时到达生理最低点，在该点红细胞被刺激生成。贫血是指红细胞量或血红蛋白（Hb）浓度下降，通常设为低于特定人群平均正常值的两个标准差。
表 1 儿童正常血液学指标
Hb (g/L)
Hct(%)
MCV (fL)
ANC (×109/L)
年龄
均值
-2 SD
均值
-2 SD
均值
-2 SD
均值
范围
出生时
165
135
51
42
108
98
11
6~26
1月
140
100
43
31
104
85
3.8
1~9
3~6月
115
95
35
29
91
74
3.8
1~8.5
0.5~2岁
120
105
36
33
78
70
3.5
1.5~8.5
2~6岁
125
115
37
34
81
75
4.3
1.5~8
6~12岁
135
115
40
35
86
77
4.4
1.8~8
12~18岁女
140
120
41
36
90
78
4.4
1.8~8
男
145
130
43
37
88
78
4.4
1.8~8
由Dallman PR Normal hematologic values children. In: Rudolph A, ed. Pediatrics第16版改编，纽约: Appleton-Century-Crofts;1977:1111,1178
Hb为血红蛋白；Hct红细胞压积；MCV为红细胞平均体积; ANC 为中性粒细胞绝对值；SD为标准差
小儿贫血通常根据红细胞的大小来分类（表2）。在幼儿期贫血病例中小细胞性贫血占大多数（表3）。目前建议包括在9~12个月之间的儿童进行贫血筛查，并增加1~5岁高危儿童的贫血筛查（表4）。
表2 儿童贫血的分类
小细胞
正细胞性
大细胞性
铁缺乏
铅中毒
地中海贫血综合征
铁粒幼细胞性贫血
慢性炎症
低蛋白血症
急慢性炎症，感染
骨髓抑制或浸润
先天性溶血性贫血
获得性溶血性贫血（自身或同种免疫、微血管病性）
急性或亚急性失血
脾滞留症或脾功能亢进
儿童期短暂性幼红细胞减少症 (TEC)
网织红细胞增多
维生素B12和叶酸缺乏
先天性纯红细胞再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan)
骨髓衰竭(再生障碍性贫血、范可尼)
肝病
甲状腺功能减退症
药物相关
正常新生儿
表3 小细胞性贫血的评估
铁缺乏
轻型地中海贫血
重型地中海贫血
铅中毒
慢性病
RDW
↑
NL
↑↑
NL
NL
MCV
↓
↓
↓
↓
↓
RBC #
↓
NL
↓
↓
↓
FEP
↑
NL
NL
↑↑
↑
铁
↓
NL
↑
NL
↓
TIBC
NL ，↑
NL
NL， ↑
NL
NL ，↓
Sat %
↓
NL
↑
NL
↓
铁蛋白
↓
NL
↑
NL
NL，↑
HbA2
↓
β > 3.5%
β > 3.5%
NL
NL
FEP为游离红细胞原卟啉; MCV为平均红细胞细胞体积; NL为正常范围;RBC为红细胞; RDW为红细胞分布宽度;TIBC为总铁结合能力；Sat 为转铁蛋白饱和度
表4 贫血筛查的建议
美国儿科学会(AAP)的建议*:
选项1: 普遍筛查(社区高危人群)
9~12个月, 15~18个月, 如有危险因素每年筛查直至5岁
青少年: 男性在生长高峰时, 女性在常规检查时
选项2: 选择性筛查(社区低危人群)
9~12个月, 15~18个月, 直至5岁每年筛查高危患者
青少年: 男性在生长高峰时, 女性在常规检查时
美国疾病控制中心(CDC)的建议†:
高危人群: 9~12 个月, 15~18个月, 每年筛查直至5岁
青少年女性每5~10 年筛查, 如有危险因素应每年筛查
青少年男性在生长高峰时
*美国儿科学会营养委员会。Iron deficiency. In: Kleinman RE, ed. Pediatric Nutrition Handbook 4th Ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 1998
†美国疾病控制和预防中心。Recommendations to prevent and control iron deficiency in theUnited States. MMWR 1998;47:1-29
儿童贫血最初的诊断评估应该包括详细的病史和体格检查以及至少包括以下实验室检查：全血细胞计数（CBC）、网织红细胞计数和外周涂片检查。从贫血的病理生理考虑还可帮助进一步的检查（表5）。
表5 基于病理生理的贫血特征
生成减少
破坏增加
失血
混合性病理生理
网织红细胞减少
WBC和血小板不一定减少
骨髓红系增生减低
网织红细胞增高
间接胆红素和LDH增高
结合珠蛋白降低
血红蛋白尿
涂片形态异常
可有脾肿大
急性或亚急性失血（可呈隐匿性）
网织红细胞增高
病情进展可出现铁缺乏
在破坏增加的情况下网织红细胞减低（如在镰状细胞病或其他先天性溶血性贫血中微小病毒B19感染伴随的再障危象)
LDH为乳酸脱氢酶; WBC为白细胞
小细胞性贫血
铁缺乏是儿童时期最常见的贫血原因，可能是由于出生时储存少，而生长和血容量扩张时需要量高以及营养不足和膳食铁生物利用率差相结合的结果。失血导致铁缺乏最常见的原因是胃肠道刺激和一周岁前饮用牛奶相关的隐性出血或青春期期间的月经。既往数据表明其他的铁缺乏危险因素可包括早产儿、有限的或延长的母乳喂养、非铁强化奶粉或过量摄入全脂牛奶（一般每天超过1夸脱）。早期铁缺乏可仅见铁蛋白减低。之后血清铁和转铁蛋白饱和度开始降低，以及总铁结合力（TIBC）和游离红细胞原卟啉（FEP）增加。随着明显的缺乏，在血涂片中出现低色素、小细胞性和大小不均红细胞。血小板计数也可能增加。对元素铁试验性用药（3mg/kg/天）的响应通常有助于铁缺乏与地中海贫血的区别：在1个月内血红蛋白增加超过10g/L，10~14天出现网织红细胞高峰为诊断性特征。补铁（轻度贫血每天3mg/kg，中度至重度贫血每天6mg/kg）应供给3~6个月。对口服铁剂治疗效果不明显的最常见原因是不遵医嘱。
在高危人群中铅中毒经常与铁缺乏并存，并可进一步抑制胃肠道吸收铁质。有异食癖或含铅油漆接触史，特别是在发育迟缓或自闭症的儿童中应怀疑是否有铅中毒，因为这些是常见病因。FEP升高并且外周血涂片可见嗜碱点彩红细胞。治疗应包括口服琥珀酸，或者严重病例肠外给予二硫基丙醇（BAL）或乙二胺四乙酸钙钠（EDTA）。美国疾病控制中心（CDC）对铅升高儿童的治疗建议见表6。
表6 静脉血铅水平升高儿童的简要建议
血铅水平
10~14 µg/dl
15~19 µg/dl
20~44 µg/dl
45~69 µg/dl
>70 µg/dl
铅教育
（1）膳食
（2）环境
铅教育
（1）膳食
（2）环境
铅教育
（1）膳食
（2）环境
铅教育
（1）饮食
（2）环境
住院治疗，并开始螯合剂治疗
随访血铅监测（3个月）
随访血铅监测（1~3个月）
首次测试静脉血后，如随访血铅监测结果在此范围3个月以上或血铅水平升高则继续按照20~44μg/dl水平的措施进行
随访血铅监测（20~24水平，需1~3个月; 25~44水平，需2~4周)
完整的病史和体检
实验室检查:
（1）血红蛋白或红细胞压积
（2）铁状态
环境调查
减少铅危害
神经发育监测
腹部X线检查（如果怀疑摄入铅微粒）如有指征需肠道除铅
随访血铅监测(尽快)
完整的病史和体检
实验室的检查:
（1）血红蛋白和红细胞压积
（2）铁状态
（3）红细胞游离卟啉
或锌原卟啉
环境调查
减少铅危害
神经发育监测
腹部X线检查（如果怀疑摄入铅微粒）如有指征需肠道去铅
螯合剂疗法
继续按照45~69µg/dl水平的措施进行
*修改自美国疾病控制和预防中心国家环境健康中心，幼儿血铅值偏高问题的管理:来自儿童铅中毒预防咨询委员会的建议。亚特兰大（佐治亚州）：2002
http://www.cdc.gov/nceh/lead/CaseManagement/caseManage_chap3.htm, 2008年12月7日有效访问
地中海贫血综合征是儿童期小细胞性贫血的常见原因。α地中海贫血在子宫内或出生时就有表现，而β地中海贫血在6个月之前并不明显，此时β珠蛋白合成未占主导地位。地中海贫血特征经常被误认为铁缺乏症。与铁缺乏相反，β轻型地中海贫血伴有正常的红细胞分布宽度（RDW），血涂片中嗜碱点彩、靶形红细胞，以及血红蛋白电泳HbA2均升高。α地中海贫血特征新生儿出生后期间伴有正常的血红蛋白电泳，虽然新生儿筛查样本中存在Hb Bart's（γ4）。在地中海贫血的评估中，种族遗传性经常具有提示价值，并且亲代中应至少一人有小细胞增多。地中海贫血特征（杂合子β以及α地中海贫血1和2基因缺失型）不需要治疗。相反，在重型地中海贫血中，在生命早期即应开始积极输入红细胞，以消除患者自身红细胞的生成作用，并使正常细胞系生长和骨骼发育。胎儿宫内输血已被用于预防α地中海贫血4基因缺失型（Hb Bart's病）的胎儿水肿，不输血可致命。在输血依赖性患儿护理上，应给予铁超负荷和防止生命晚期终末器官损害的螯合疗法的健康教育。重型地中海贫血儿童，遇到人类白细胞抗原（HLA）匹配的同胞供者时，异基因造血干细胞移植（SCT）可作为替代终生输血和螯合疗法的一种治愈性的治疗方法。
正细胞性贫血
贫血是儿科许多全身性疾病患者的常见表现。急性炎症和慢性病性贫血经常较轻微而且通常为正细胞性，平均红细胞体积（MCV）偶有偏低，转铁蛋白经常减少（表3）。目的是治疗原发疾病。病毒感染是儿童发生短暂性骨髓抑制最常见的原因，并可导致贫血和白细胞减少。病毒抑制的特点是网织红细胞计数不因贫血而增加。通常，只需要密切观察，因为骨髓抑制呈自限性。
儿童期短暂性有核红细胞减少（TEC）是一种获得性纯红细胞再生障碍，还可出现在原来健康儿童病毒性疾病之后。中位发病年龄为2岁，与先天性纯红再障不同，它通常出现在婴儿期。网织红细胞减少，有时白细胞和血小板减少。大多数TEC儿童在1~2个月内康复。通常只需观察，严重贫血影响心血管者可能需要短期输血治疗。
溶血通常为正细胞性贫血。许多儿童有先天及获得性溶血状态，包括膜异常、血红蛋白病、代谢缺陷、酶异常和免疫介导的溶血。在新生儿中可出现免疫介导的溶血——同种（异体）免疫，自身免疫性溶血性贫血见于较大的儿童。溶血的鉴别诊断应考虑是否有血红蛋白病（如镰状细胞病）、酶缺陷（如葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症）和膜缺陷（如遗传性球形红细胞增多症）等。微血管病性溶血可见于溶血性尿毒症综合征（HUS）和弥漫性血管内凝血（DIC）。与溶血相符合的实验室特征包括网织红细胞增多、乳酸脱氢酶（LDH）升高、高间接胆红素血症、血清结合珠蛋白降低，严重时还可出现血红蛋白尿。直接抗人球蛋白试验可证实免疫介导的溶血。外周血涂片检查可显示特征性的红细胞形态。HUS的其他特征是血小板减少和肾功能损害。溶血治疗应直接针对潜在的病因，重度贫血并影响心血管者方可考虑输血。免疫性溶血通常需要皮质类固醇和（或）其他免疫抑制药物。
镰状细胞病的诊断通常是在血红蛋白电泳进行新生儿筛查时获得的。被诊断为镰状细胞病的儿童应由特殊管理知识的执业者进行护理并需预防镰状细胞病的并发症。如果可能，强烈推荐请儿科血液医生会诊。在儿童患者中出现的镰状细胞危象的早期表现，包括指（趾）炎（手和脚血管阻塞危象）。儿童应在六个月开始每年接受流感疫苗。在诊断时就应开始青霉素预防（持续到5岁）并完成连续的肺炎球菌疫苗接种。重要的是，肺炎球菌败血症的危险是终身性的，儿童有发热或感染迹象时需要立即就医。2至16岁的儿童还应该每年接受经颅多普勒超声检查。
大细胞性贫血
维生素B12缺乏与骨髓中细胞巨幼变相关。婴儿维生素B12缺乏可能是母体消耗和出生时储存减少所致。在较大的儿童和青少年中，原因包括恶性贫血、吸收不良、饮食不足和先天性代谢缺陷。在生命早期未被认出者，严重的缺乏可造成生长迟滞甚至永久性神经病学损伤。较大儿童的症状包括厌食、体重减轻、腹泻、便秘、乏力、舌炎、周围神经病、共济失调和痴呆。贫血通常伴有白细胞减少、中性粒细胞分叶过多和血小板减少。检查低血清维生素B12水平可证实本病，对补充疗法有反应起到证实作用。
叶酸缺乏症也与巨幼细胞性骨髓象相关。新生儿对叶酸的需求增加。早期儿童缺乏的风险因素包括早产、母乳中水平低和山羊奶为主的摄食。较大儿童叶酸缺乏通常是营养不良的结果，虽然也可由某些药物、慢性溶血、吸收不良以及先天性代谢缺陷造成。血清和红细胞叶酸水平低，贫血对补充小剂量叶酸有反应。
Diamond-Blackfan贫血（DBA）或先天性纯红细胞再生障碍性贫血通常出生后不久或出生后一年内被发现。需要鉴别的主要疾病是TEC，TEC易在出生一年后发生。25%DBA患者有相关的异常，如身材矮小和（或）头部、面部和上肢异常。实验室特征包括网织红细胞减少、MCV升高（通常仅轻度升高）、HbF增加、白细胞（WBC）计数正常或减少和血小板计数正常或增加。骨髓显示红系增生减低。就鉴别诊断而言，之前的CBC正常则支持TEC，而染色体断裂试验结果异常则证实为范可尼贫血（FA）。
大多数DBA儿童对皮质类固醇有反应。泼尼松的开始剂量为每天2mg/kg，通常在1个月之内出现反应。一旦Hb达到令人满意的水平，类固醇应逐渐减少至尽可能的最低剂量（最好隔日给药）。虽然自发缓解时有发生，但给药通常会呈现皮质类固醇依赖性，对需长期输血而且有相关毒性患者考虑铁螯合剂治疗。异基因SCT可能治愈此病。
范可尼贫血在临床特征上往往可以区别于获得性再生障碍性贫血，如生长受损和（或）拇指、桡骨、肾脏、头、眼、耳、皮肤和（或）泌尿生殖系统异常。本病为常染色体隐性遗传，可有骨髓衰竭、白血病阳性家族史。发生白血病或骨髓增生异常综合征的危险性为10％~35％。虽然诊断的平均年龄为8~9岁，最初的FA血液学迹象可出现在婴儿期，常见的如大细胞增多、HbF升高和（或）轻度血细胞减少。严重的全血细胞减少通常发生在生命后期。鉴别诊断包括其他家族性或获得性骨髓衰竭综合症。染色体断裂分析异常结果或FA基因分型可作出诊断和鉴别诊断的重要方法。贫血通常为雄激素反应性的。只有SCT可治愈FA的血液学表现，但为避免化疗引起的严重毒性和提高放疗的敏感性需要改良预处理方案。
