CK注：以往ADA标准各版本全文译文：
CK注：2022标准已有内容：
指南共识 l 2022 l ADA糖尿病标准 l 12
糖尿病神经病变
编译：陈康
糖尿病神经病变是一组临床表现多样的异质性疾病。糖尿病患者神经病变的早期识别和适当治疗非常重要。
除了改善血糖控制之外，目前还没有针对潜在神经损伤的具体治疗方法。血糖控制可有效预防1型糖尿病的糖尿病周围神经病变(DPN)和心脏自主神经病变(CAN)(38,39)，并可能适度减缓其在2型糖尿病的进展(40)，但它不能逆转神经元的损失。缓解疼痛DPN和自主神经病变症状的治疗策略(药物和非药物)可能会减轻疼痛(41)和提高生活质量。
5年或5年以上的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者应每年使用病史和简单临床检测对DPN进行评估(41)。症状根据所涉及的感觉纤维类别而有所不同。最常见的早期症状由小纤维受累引起，包括疼痛和感觉障碍(灼热感和麻刺感)。大纤维受累可导致麻木和保护性感觉丧失(loss of protective sensation，LOPS)。LOPS表明存在远端感觉运动性多发性神经病，是糖尿病足溃疡的危险因素。以下临床试验可用于评估小纤维和大纤维功能及保护性感觉:
小纤维功能:针刺感、温度感。
大纤维功能:振动感知，10g单丝。
保护性感觉:10g单丝。
这些检查不仅可筛查是否存在功能障碍，还可预测未来的并发症风险。除临床特征不典型或诊断不明确的情况外，很少需要进行电生理检测或转诊至神经科医生。
在所有糖尿病和DPN患者中，应考虑糖尿病以外的神经病的原因，包括(42)：
毒素(如酒精)、
神经毒性药物(如化疗)、
维生素B12缺乏、
甲状腺功能减退、
肾病、
恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、支气管肺癌)、
感染(如HIV)、
慢性炎性脱髓鞘性神经病、
遗传性神经病
血管炎。
更多详情请参见美国糖尿病协会立场声明“糖尿病神经病变”(41)。
病史和体格检查时应仔细询问自主神经病变的症状和体征。糖尿病自主神经病变的主要临床表现包括：
无症状低血糖（hypoglycemia unawareness）
静息性心动过速
体位性低血压
胃轻瘫
便秘、腹泻、大便失禁
勃起功能障碍
神经源性膀胱
排汗功能障碍的出汗增加或减少。
CAN与死亡率相关，与其他心血管危险因素无关(43,44)。在早期阶段，CAN可能完全无症状，仅通过伴有深呼吸的心率变异性降低进行检测。晚期疾病可能与静息性心动过速(> 100 bpm)和体位性低血压(站立时收缩压或舒张压分别下降> 20 mmHg或> 10 mmHg，心率无适当增加)有关。CAN治疗通常侧重于缓解症状。
胃肠神经病可累及胃肠道的任何部分，表现包括食管运动障碍、胃轻瘫、便秘、腹泻和大便失禁。对于血糖控制不稳定或有上消化道症状但无其他明确病因的患者，应怀疑胃轻瘫。在考虑胃轻瘫的诊断或专门检测之前，需要排除胃出口梗阻或消化性溃疡疾病的器质性原因(通过食管胃十二指肠内镜检查或胃钡剂检查)。胃轻瘫的诊断金标准是在进食后每隔15分钟用可消化固体闪烁扫描法测量胃排空4 h。13C辛酸呼气试验的使用正在成为一种可行的替代方法。
糖尿病自主神经病变也可能导致泌尿生殖系统紊乱，包括性功能障碍和膀胱功能障碍。在男性中，糖尿病自主神经病变可引起勃起功能障碍和/或逆行射精(41)。女性性功能障碍在糖尿病患者中发生频率更高，表现为性欲减退、性交过程中疼痛加重、性唤起降低和润滑不足(45)。下尿路症状表现为尿失禁和膀胱功能障碍(夜尿症、尿频、尿急和尿流无力)。对于复发性尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁或可触及膀胱的糖尿病患者，应进行膀胱功能评估。
在糖尿病病程早期实施的接近正常的血糖控制已被证明可有效延迟或预防1型糖尿病患者DPN和CAN的发生(46–49)。尽管近正常血糖控制获益的证据对于2型糖尿病来说并不那么强，但一些研究已经证明了进展的轻度减慢而没有神经元损失逆转(40,50)。特定的降糖策略可能会产生不同的效果。在一项事后分析中，在BARI 2D (2型糖尿病旁路血管成形术血运重建调查)试验中，接受胰岛素敏化剂治疗的受试者(尤其是男性)在4年内发生远端对称性多发性神经病的发生率低于接受胰岛素/磺酰脲治疗的受试者(51)。
神经病理性疼痛可能很严重，会影响生活质量，限制活动能力，并导致抑郁和社会功能障碍(52)。没有令人信服的证据支持将血糖控制或生活方式管理作为糖尿病或糖尿病前期神经性疼痛的治疗方法，因此仅采用药物干预(53)。
普瑞巴林和度洛西汀已获得FDA、加拿大卫生部和欧洲药品管理局关于治疗糖尿病神经性疼痛的监管批准。阿片类药物他喷他多（tapentadol）在美国和加拿大获得了监管部门的批准，但其使用证据较弱(54)。包含生活质量结果的比较有效性研究和试验很少，因此治疗决定必须考虑每个患者的表现和合并症，并且通常遵循试错法。鉴于部分有效治疗方案的范围，建议采用量身定制的逐步药物学策略，并仔细关注相关症状改善、药物依从性和药物副作用，以减轻疼痛并提高生活质量(55–57)。
普瑞巴林是一种钙通道α2-δ亚单位配体，是DPN研究最广泛的药物。对普瑞巴林进行检测的大多数研究报告，普瑞巴林对疼痛改善至少30–50%的受试者比例产生了有利影响(54,56,58–61)。然而，并非所有普瑞巴林试验均呈阳性(54,56,62,63)，尤其是在治疗晚期难治性DPN患者时(60)。老年患者的不良反应可能更严重(64)并且可以通过更低的起始剂量和更渐进的滴定而减弱。相关药物加巴喷丁也已显示出控制糖尿病神经病变疼痛的疗效，且可能更便宜，但FDA尚未批准其用于该适应症(65)。
度洛西汀是一种选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂。在多中心随机试验中，60和120mg/天的剂量在治疗与DPN相关的疼痛方面显示出疗效，但其中一些试验具有高脱落率(54,56,61,63)。度洛西汀似乎还能改善神经病变相关的生活质量(66)。在长期研究中，与安慰剂相比，度洛西汀治疗的糖尿病患者的A1C值略有增加(67)。不良事件在老年人中可能更严重，但可以通过降低剂量和减慢度洛西汀的滴定来减轻。
他喷他多（Tapentadol ）是一种中枢作用阿片类镇痛药，通过阿片受体激动和去甲肾上腺素再摄取抑制发挥镇痛作用。基于两项多中心临床试验的数据，缓释他喷他多已被FDA批准用于治疗与糖尿病相关的神经性疼痛，在这两项试验中，滴定至最佳剂量的参与者被随机分配以继续该剂量或改用安慰剂(68,69)。然而，两者都使用了针对对他喷他多有反应的患者的丰富设计，因此他们的结果不可推广。国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特别关注小组最近的一项系统综述和荟萃分析发现，支持他喷他多减轻神经病理性疼痛有效性的证据不具有决定性(54)。因此，鉴于与相对轻度的疼痛减轻相比，成瘾性和安全性问题的风险较高，一般不建议将缓释他喷他多用作一线或二线治疗。使用任何阿片类药物治疗慢性神经病理性疼痛都有成瘾性的风险，应避免使用。
三环类抗抑郁药、文拉法辛、卡马西平和局部用辣椒素虽然未被批准用于治疗疼痛性DPN，但可能是有效的，被认为可用于治疗疼痛性DPN(41,54,56)。
治疗体位性低血压具有挑战性。治疗目标是尽量减少体位性症状，而不是恢复血压正常。大多数患者需要非药物措施(例如，确保充足的盐摄入量，避免使用会加重低血压的药物，或在腿部和腹部使用加压服)和药物措施。应鼓励体育活动和锻炼，以避免去适应，已知去适应会加剧直立性不耐受，补充液体和盐至关重要。已有临床研究评估了纳入上述非药物措施的方法的影响。此外，这些患者的仰卧位血压往往要高得多，通常需要在就寝时使用可影响压力感受器活性的短效药物(如胍法辛或可乐定)、短效钙拮抗剂(如伊拉地平/isradipine)或短效β-阻断剂(如阿替洛尔或酒石酸美托洛尔)治疗血压。如果患者无法耐受首选药物，替代药物可包括依那普利(70–72)。米多君和droxidopa(羟多巴)经FDA批准可用于治疗体位性低血压。
糖尿病胃轻瘫的治疗可能非常困难。一个低纤维、低脂肪、少量多次、且更大比例的液体卡路里的饮食计划可能是有用的(73–75)。此外，粒径小的食物可能改善主要症状(76)。停用对胃肠动力有不良影响的药物，包括阿片类药物、抗胆碱能药、三环类抗抑郁药、GLP-1 RAs、普兰林肽和可能的二肽基肽酶4抑制剂，也可改善肠动力(73,77)。如果出现严重的胃轻瘫，则需要进行药物干预。只有甲氧氯普胺(一种促动力药)被FDA批准用于治疗胃轻瘫。然而，关于甲氧氯普胺治疗胃轻瘫获益的证据水平较低，且考虑到存在严重不良作用的风险(锥体外系体征，如急性张力障碍反应、药物诱导的帕金森综合征、静坐不能和迟发性运动障碍)，FDA或欧洲药品管理局不再建议将其用于超出12周的胃轻瘫治疗。应保留给对其他疗法无反应的重症患者(77)。其他治疗方案包括多潘立酮(在美国境外提供)和红霉素，这两种药物由于快速抗药性（tachyphylaxis）而仅对短期使用有效(78,79)。使用可手术植入装置的胃电刺激已经获得FDA的批准，但其疗效不稳定，并且其使用仅限于具有对其它治疗难治的严重症状的患者(80)。
除了性腺功能减退(如果存在)的治疗外，勃起功能障碍的治疗可能包括磷酸二酯酶5型抑制剂、体内或尿道（intracorporealor intraurethral）前列腺素类、真空装置或阴茎假体。与DPN治疗一样，这些干预措施不会改变疾病过程的潜在病理和自然史，但可能改善患者的生活质量。
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学
CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？
联系客服
