CK注：原发于 @CK医学 2022-03-17
CK 核心提示：
其他药物
饮酒
重大疾病
皮质醇缺乏症(包括垂体功能减退)
胰岛素瘤
减重手术或胃手术、
胰腺移植或胰高血糖素缺乏症
无意或有意为之（本人或他人）。
非糖尿病患者的低血糖本身就是罕见的，除外上述常规需要纳入考虑的病因之外，一些低血糖事件仍无法解释，可能需要考虑更复杂（或更罕见）的因素，包括：
遗传、
副肿瘤
免疫原因。
遗传原因可能与内源性高胰岛素血症和先天性代谢错误有关(IEM/inbornerrors of metabolism)。内源性高胰岛素血症与单基因先天性高胰岛素血症有关，尤其与葡萄糖激酶(GK)激活基因或胰岛素受体突变有关，两者均以餐后低血糖伴严重高胰岛素血症为特征。成年后，IEM相关低血糖可持续存在于既往儿童期诊断的患者中，或可能为就诊时的表现。全身受累(禁食或运动后横纹肌溶解症、心脏病、肝肿大)有一定的提示，有时与低血糖家族史有关。低血糖发生相对于最后一餐的时间也有助于定位诊断。空腹低血糖可能与0型、I型或III型糖原合成障碍、脂肪酸氧化或糖异生障碍有关。餐后低血糖可能与遗传性果糖不耐受有关。运动诱导的高胰岛素血症主要与SLC16A1基因的激活突变有关。
副肿瘤病因除异常异位胰岛素分泌外，还包括NICTH(非胰岛细胞瘤低血糖症)，由大肿瘤分泌大号IGF2（Big-IGF2）引起，胰岛素、C肽和IGF1血浓度低。
自身免疫性原因包括抗胰岛素抗体(HIRATA综合征)，尤其是在Graves病的情况下，或抗胰岛素受体的抗体。病史、时间和胰岛素水平可为诊断提供依据。
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临床疑难 l 2022
成人低血糖：更罕见的病因
编译：陈康
doi.org/10.1016/j.ando.2020.04.003
介绍
低血糖的定义是静脉血糖水平低，最常见的是< 0.50 g/L (50mg/dL或2.75 mmol/L)，并伴有体征:
肾上腺素能表现，与儿茶酚胺能反应有关，如出汗、震颤和心悸；
神经低糖症（neuroglucopenic,），由颅脑葡萄糖浓度下降引起，范围从构音障碍、意识错乱、癫痫、视觉和行为障碍到昏迷。
根据共识，低血糖阈值为55 mg/dL或3 mmol/L，但重要的不是阈值，而是低血糖水平同时伴随临床体征。
除糖尿病患者低血糖的医源性原因[DiabetesCare2015;38:1016–29]，最常见病因还包括[J Clin Endocrinol Metab2009;94:709–28/2009年美国ES低血糖评估和管理指南，译文可见公众号内链接：指南共识 l 成人低血糖评估和治疗指南-2009美国内分泌学会临床实践指南（全文,M）**](图1):
其他医源性原因(磺胺类药物、曲马多、托吡酯、酪氨酸激酶抑制剂[Ann Endocrinol (Paris) 2018;79:574–82]等);
隐匿低血糖(有意无意的认为原因，相关药物包括磺胺类药物、格列奈、胰岛素)；
急性酒精中毒；
重大疾病、内脏衰竭或恶病质状态；
皮质醇不足(外周肾上腺功能不全)[ Ann Endocrinol (Paris) 2018;79:1–22]，有时与GH缺乏有关(垂体功能减退):注意反复低血糖会减弱皮质类固醇反应，有时难以区分原发性低血糖和肾上腺功能不全[CaseRep Endocrinol 2017:4709262.]；
胃手术或减重手术[Obes Surg2020;30:1038–45,]或胰腺移植后出现低血糖；
胰高血糖素缺乏；
或胰岛素瘤，特征为空腹症状性低血糖，通过食物缓解(Whipple三联征)。就低血糖而言，胰岛素瘤的特征为胰岛素血症≥ 3.0 uIU/mL (18 pmol/L)，血浆C肽≥ 0.6 ng/mL (0.2nmol/L)(未使用磺脲类药物)[ Ann Endocrinol 2013;14:166–7；Ann Endocrinol(Paris)2013;74:174–84；Endocr Connect 2017;6:540–8]。胰腺CT和MRI、内窥镜检查、18F-DOPA (6-[18F]氟-左旋多巴)PET，尤其是PET或GLP1(胰高血糖素样肽1型)类似物的闪烁扫描有助于定位和切除胰腺肿瘤。
图1 成人低血糖的主要原因
除这些经典病因外，还可能涉及更罕见的病因(图1):
遗传性[先天性高胰岛素血症、胰岛素受体突变、先天性代谢错误(IEM)]、
副肿瘤性(NICTH用于非胰岛细胞瘤低血糖，有时异位胰岛素分泌)
自身免疫性。
病史和临床途径与通常的策略没有太大不同:家族史和个人史、症状发生与最后一餐间隔的时间、缓解方法、色素沉着变化、体重减轻、药物治疗。低血糖、猝死、肌病(包括禁食或运动后横纹肌溶解症)、心肌病或肝肿大、或乳酸性酸中毒等家族背景，可能提示IEM [Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:729–42.]。当怀疑IEM时，实验室检查应包括低血糖期间尽可能进行的具体评估(图2)；代谢禁食试验需要专科环境。
图2 怀疑为IEM(先天性代谢错误)的
空腹低血糖情况下的流程
遗传原因
单基因先天性高胰岛素血症
先天性高胰岛素血症(CHI/hyperinsulinism Congenital hyperinsulinism)可为单基因或综合征。综合征性CHI不在本文讨论，此类疾病可包括[Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: 729–42.；J Clin Endocrinol Metab 2016;10: 815–26.]：
Beckwith–Wiedemann
Perlman,
Simpson–Golabi–Behmel,Kabuki,
Sotos,
Timothy,
Costello (HRAS基因突变),
Ondine,
Usher综合征（遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征）1C 型
先天性1型糖基化障碍或CDG I型。
单基因CHI与调节胰腺细胞胰岛素分泌的基因突变有关(图3)，如:
通道异常:ABCC8(最常见)和KCNJ11，分别编码SUR-1和Kir6.2型钾通道的亚单位；通道病是儿童的典型病因，但突变筛查在超过30%的病例中呈阴性；
酶或转运异常:GLUD1编码谷氨酸脱氢酶，GCK编码葡糖激酶【Presse Med 2018;47:595–7.】，HADH1编码短链L-3-羟基酰基辅酶a脱氢酶(SCHAD)，UCP2编码线粒体解偶联蛋白2，SLC16A1编码单羧酸转运体1(MCT1)；
转录因子改变:肝细胞核因子(HNF4A，HNF1A)；
酶:己糖激酶1 (HK1)，磷酸葡萄糖变位酶1 (PGM1)。
图3 可导致低血糖的主要遗传性β细胞异常
在这些基因中，葡萄糖激酶(GCK)突变以失活形式MODY2糖尿病，激活形式诱导CHIs。7%的CHI与激活性突变葡萄糖激酶(GCK)有关，这是成人中最常见的异常(但仍非常罕见)。在这种家族性高胰岛素血症的常染色体显性遗传形式中，如果出现类似胰岛素瘤的高胰岛素血症性低血糖症，且影像学检查结果呈阴性，且亲属中频繁发生低血糖症(但并不总是确诊为低血糖症)，则应怀疑葡萄糖激酶突变。尽管症状学随突变类型而异(约有15例报告)[ Clin Endocrinol (Oxf) 2017;86: 778–83]，但目前的报道揭示此类成人低血糖症的可以是空腹，但更常见的是餐后。即使在禁食试验中，此类低血糖也不会很低(多数35mg-55mg/dL)，通常症状轻微，无神经影响或体重影响。作为MODY2型糖尿病相同基因的镜像疾病，与其说是严重的低血糖症，不如说是血糖调节阈值的重新调整接近45mg/dL所导致的[Nat Commun2018;9:546]。这些低血糖通常对二氮嗪敏感[Clin Endocrinol (Oxf)2008; 68:747–55.]，但无症状患者通常不寻求治疗。
胰岛素受体突变
在没有严重超重的患者中，可以在成年期以杂合状态诊断胰岛素受体突变，最常见的情况是餐后晚期低血糖[Diabetes Metab 2017;43: 95–6.]。低血糖可通过口服葡萄糖耐量试验再现，一般发生在试验开始后3小时，与严重高胰岛素血症有关。有时，症状性纯合子新生儿伴有Rabson-Mendenhall综合征会导致在父母中检测到pauci（轻微）-症状性杂合子。
先天性代谢错误
先天性代谢异常是影响碳水化合物、蛋白质、脂质、类固醇等代谢的罕见疾病，通常分为3组:
中毒（物质累积）疾病(氨基酸病、尿有机酸尿症、某些糖代谢疾病、金属超负荷、卟啉症)；
能量代谢疾病(线粒体细胞病、糖原累积病、游离脂肪酸氧化紊乱等);
复杂分子代谢疾病，通常为常染色体隐性遗传，与近亲繁殖有关。
通常在儿童时期被诊断，但少数也可能在成年后被发现，部分是在家系调查中发现。鉴于这类疾病较为罕见，转诊至高级别医疗中心通常是有价值的。此类成年期低血糖的病因疾病按相对于膳食的发病时间的进一步分类如下(图1) [OrphanetJ Rare Dis 2012;7:26.]:
空腹低血糖提示糖原累积病、脂肪酸氧化病或糖异生病(图4)；
餐后低血糖提示遗传性果糖不耐受，其他原因是胰岛素受体突变或先天性高胰岛素血症；
低血糖反应提示编码单羧酸(MCT1)转运体的SLC16A1基因突变。
图4 代谢禁食试验解读
糖原贮积病
糖原累积病是糖原代谢的遗传性疾病，发病率为2万分之一。至少有15种亚型，根据酶缺陷的类型和受累组织分类(肝脏、肌肉或两者兼有)，通常在儿童期诊断[Rev Neurol(Paris) 2016;172:541–5]。在儿童中，肝(0，I，VI，XI)或肝-肌(III，IV，VIII，IX)糖原累积病表现为禁食时间较短或较长后出现不同严重程度的低血糖症，具体取决于酶缺陷。0型、I型和III型在成年后仍存在低血糖风险。就低血糖风险而言，最严重的是I型糖原累积病(Von Gierke病)，发病率< 1/100，000，与阻断糖原分解和新葡萄糖生成最后阶段的葡萄糖-6-磷酸酶缺乏有关(图5)。这些疾病的特征是空腹低血糖伴乳酸升高(1型禁食后，3型餐后)，以及早期痛风伴高尿酸血症、高甘油三酯血症、肝肿大伴频繁腺瘤、肝酶水平高，以及3型中CPK高[Mol Genet Metab2019;126:355–61.]。
图5 导致成人低血糖症的
主要先天性代谢错误生理学
阳性诊断基于代谢评估，最终诊断为分子诊断。成年后，肝脏或肝细胞糖原累积病的诊断很罕见，其依据不是低血糖，而是器官并发症(结节性肝肿大、CPK升高、心脏病等)。主要鉴别诊断为Mauriac综合征，据报道，该综合征导致一名患有严重葡萄糖失衡的年轻糖尿病患者出现肝肿大伴脂肪变性[EurJ Case Rep Intern Med 2018;5:000969.]。
女性患者中，鉴于雌孕激素在肝腺瘤中的作用及其在血脂异常情况下的禁忌症，女性应避免雌孕激素避孕。有一些关于妊娠顺利的报道。由于存在低血糖风险，产妇营养状况很重要，可能需要分次补充葡萄糖，尤其是从孕中期开始和母乳喂养期间。
脂肪酸氧化障碍
脂肪酸氧化障碍是改变线粒体能量途径中乙酰辅酶A合成的IEM:这导致丙酮酸羧化酶激活不足和ATP(三磷酸腺苷)合成不足，这两种因素导致非酮症低血糖，因为酮体发生受损(图5)。这些常染色体隐性遗传疾病是最常见的疾病，共分为4个亚组:
肉碱循环异常；
电子传递异常；
β-氧化循环异常:
○ 酰基辅酶A脱氢酶:
-极长链脂肪酸(VLCAD)，
-中链脂肪酸(MCAD)，
-短链脂肪酸(SCAD)、
○ 3-羟基酰基辅酶A脱氢酶:
-长链脂肪酸(LCHAD)，
-短链脂肪酸(SCHAD)，
-最罕见的三功能线粒体蛋白缺乏(MTP)，
与HMG 辅酶A、合酶或裂解酶缺陷相关的酮体合成异常。
这些脂肪酸氧化障碍通常见于新生儿期或婴儿期，或呈现引起分解代谢的并发疾病期间(例如:胃肠炎期间禁食时间延长)。成年后，这些病变中的一些可通过与全身能量衰竭(横纹肌溶解症、肝功能不全、高血氨症、高乳酸血症)或肥厚型心肌病相关的低血糖表现出来。阳性诊断基于肉碱/酰基肉碱谱、体外β-氧化研究、尿有机酸分析和分子研究。
晚期表现包括肌病、心律失常和神经病，以及色素性视网膜炎，在LCHAD和MTP可导致失明。猝死可发生在任何年龄。对于孕妇，如果胎儿有LCHAD或MTP缺陷，则杂合子母亲可能会存在胎儿宫内生长迟缓、早产、先兆子痫或妊娠急性肝脂肪变性。
β-氧化障碍。在成人中，有报告各种β-氧化障碍，特别是在能量衰竭(横纹肌溶解症、肝衰竭、高氨血症、高乳酸血症、低血糖)的情况下，诊断的酰基辅酶A脱氢酶9 (ACAD 9)缺乏、VLCAD或MCAD缺乏的一些病例。低血糖并非病理学的指征，有时甚至未出现在首发表现中。
肉碱循环障碍。肉碱可确保长链脂肪酸转移到线粒体。这需要酶和转运体的以下功能:
在细胞中累积肉碱(OCTN2肉碱转运蛋白)；
与长链脂肪酸偶联(酰基辅酶A活化，肉碱棕榈酰转移酶1，CPT1)；
将酰基肉碱转移至内质膜(肉碱酰基肉碱转位酶，CACT)；
将脂肪酸与辅酶A偶联进行β-氧化(肉碱棕榈酰转移酶2，CPT2)。
成年后也有报告CPT2缺乏症(幼年型)的临床病例，更常见局部横纹肌溶解(热量不足、伴有分解代谢的并发疾病等)而非低血糖。另一方面，低血糖在新生儿期和婴儿期是典型的。在儿童中，CPT1肝同种型缺陷表现为非酮症空腹低血糖反复发作，很少持续到成年；CACT在并发疾病期间表现为低血糖发生，有时伴有非常严重的横纹肌溶解症[JIMDRep 2015;20:11–20]。
遗传性果糖不耐受
遗传性果糖不耐受与果糖-1-磷酸醛缩酶B缺乏有关，表现于食物多样化期间(食物引入水果果糖，或含有果糖和葡萄糖的蔗糖)。果糖-1-磷酸的积累抑制了糖原分解和糖异生途径，从而导致餐后晚期低血糖(图5)。在婴儿中，除餐后低血糖不适外，如果未作出诊断且儿童仍易受果糖中毒的影响，则可伴有肝功能衰竭和肾小管功能障碍。成年后曾报告数例诊断病例，原因是饮食不含任何含糖物质或水果，以及/或肝酶升高。成年后诊断往往通过对以往难以断奶、食物多样化时伴腹部适伴、肝酶升高或低血糖的提示 [SAGEOpen MedCase Rep 2019;7]。确诊需通过分子分析；考虑到急性肝细胞功能不全风险，果糖负荷试验现在仅在特殊情况下使用。注意避免果糖后的预后通常较好，但存在维生素C缺乏的风险，需要补充[Ann Endocrinol (Paris) 2007;68:456–9.]。但果糖代谢紊乱可诱发脂肪肝[J ClinEndocrinol Metab 2019;104:5056–64]。
糖异生障碍
糖异生疾病主要与1，6-二磷酸果糖酶缺乏有关。这种病理表现在极年幼的儿童中，表现为禁食时间延长时的低血糖伴乳酸性酸中毒。在主要分解代谢的情况下，空腹低血糖发生可持续至成年。这种情况有时在成年时诊断为乳酸性酸中毒伴低血糖和肝酶升高[Orphanet J Rare Dis 2018;13:21]。成人期诊断的病例报告包括一例36岁的女性，该患者有反复发作的低血糖发作，这种情况在儿童期未被注意到，在妊娠期间增加[JInherit Metab Dis 2007;30:819]。任何低血糖伴消化不耐受病例都须提示糖异生障碍。
副肿瘤原因
胰腺外肿瘤继发低血糖于1929年被发现(Doege–Potter综合征)。
NICTH/非胰岛细胞肿瘤低血糖症
最初归因于肿瘤对葡萄糖的消耗，然后归因于肿瘤分泌的“胰岛素样”因子(已发现其对应于IGF-2的高分子量前体，称为大IGF-2/Big IGF-2)，这种副肿瘤性低血糖症现在被称为NICTH(非胰岛细胞肿瘤低血糖症)。虽然大IGF2分泌是最常见的原因，但生长抑素或IGF1的分泌也可能是原因[JClin Endocrinol Metab 2007;92:1616]。
IGF-2是一种主要由肝脏分泌的激素，在肝脏中作用于细胞增殖、分化和凋亡。IGF-2基因在多种肿瘤类型中过表达，尤其是大型肝脏肿瘤和间叶(胸膜孤立性纤维)肿瘤。前IGF-2原（pre-pro-IGF-2）生成增加超过代谢它的酶的能力， IGF-2原（pro-IGF-2）的不完全裂解导致比IGF-2更多的大IGF-2（Big IFG2），而IGF-2和大IGF-2与IFG-2受体结合的同时也结合胰岛素受体，由此解释了低血糖[AnnEndocrinol(Paris) 2019;80:21–5；J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2728–34]。
半数病例因空腹低血糖症状最终发现肿瘤，其他病例表现为体重减轻、疼痛和可触及肿块。意识障碍发作可提示低血糖，阿尔茨海默病、老年人跌倒、酷似中风的局灶性神经系统体征，或可能出现的转移表现，可能有提示 [AnnEndocrinol(Paris) 2019;80:21–5.]。肿瘤患者的任何行为或精神改变表明，如果医源性原因和脑转移被排除，则需进行低血糖筛查。除在碳水化合物代谢中的作用外，IGF-2还可导致脂溢性角化病、鼻赘（鼻翼肥大）和肢端肥大样综合症。
大IGF2的副肿瘤性分泌表现为低血糖，伴胰岛素、C肽和IGF-1血浆浓度骤降。诊断需由IGF2/IGF1比值> 10(正常值< 3)确定，因为总血浆IGF2水平可能正常或较高，而大IGF-2的水平通常较高。这些检测限于研究实验室，对诊断而言并非必不可少。
管理仍然没有得到很好的规范。肿瘤切除是治疗的优选。当不可能切除时，皮质类固醇治疗(30-60mg泼尼松/天)似乎是最有效的其他替代疗法，有时与生长抑素类似物联合使用。重组GH (rGH)与刺激肿瘤生长的风险相关[J Clin Endocrinol Metab2014;99:713–22]。抗IGF2抗体、IGF2拮抗剂和抑制IGF2基因转录的试验正在评估中。
异位胰岛素分泌
除NICTH外，异位胰岛素分泌(类似胰岛素瘤)的特殊病例已有报告为低血糖的副肿瘤原因[J R Coll Physicians Edinb 2016;46:238–40]。
自身免疫性原因
低血糖的自身免疫性原因与存在抗胰岛素和抗胰岛素受体抗体有关[Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:123–43；Medicine 2009;88:141–53]。有时两者均相关，也可由药物(质子泵抑制剂、氯吡格雷、甲巯咪唑等)诱导。（具体可见公证号内链接：SIR/低血糖 l 2020胰岛素自身免疫综合征和外源性胰岛素抗体综合征：临床和检验**）
抗胰岛素抗体
抗胰岛素抗体的存在，可提示外源性胰岛素暴露，胰岛素治疗的糖尿病或1型糖尿病前期筛查。在1型糖尿病中，高抗胰岛素水平可能与特定的糖尿病控制不稳定性有关[Endocr Connect 2018;7:R47–55]。在一些病例中，报告了非糖尿病自发出现这些抗体(Hirata综合征)，导致主要是餐后高胰岛素血症性低血糖[Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016:2016[pii: 16-0064. Epub 2016 Oct 11]。Hirata综合征常见于Graves病，日本报道较多。
低血糖发生与自身抗体-胰岛素复合物的形成和胰岛素释放有关，与血糖水平无关。偶尔可使用聚乙二醇免疫沉淀进行诊断。加入外源性胰岛素的过滤凝胶色谱可提高检测灵敏度[ClinEndocrinol (Oxf)2017;86:347–53]。
胰岛素受体抗体
在狼疮、原发性胆汁性肝硬化、桥本甲状腺炎或多发性硬化等其他自身免疫性疾病的妇女中，与抗胰岛素受体抗体相关的低血糖通常表现为空腹低血糖[Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:123–43]。然而，低血糖也可在无任何自身免疫背景下发生，包括在胰岛素抵抗型糖尿病中[DiabetesCare 2013;36:e77]。这是B型胰岛素抵抗综合征，常伴有黑棘皮病。通常的检测结果往往难以解释，因为这些抗体可能与抑制胰岛素结合有关，导致明显的高胰岛素血症伴低C肽，因为低血糖会减慢β细胞的分泌。该生物学特征的鉴别诊断是通过隐秘胰岛素注射进行的人为低血糖症。检测抗胰岛素受体抗体(PRISIS参考中心-Pr. Vigouroux)是有价值的。在某些情况下，血胰岛素和血前胰岛素也较低。血清和纯化的免疫球蛋白部分能够在体外剂量依赖性地激活近端信号通路(胰岛素受体β亚单位的酪氨酸磷酸化)和IRS1(胰岛素受体底物-1)以及远端信号通路(Akt/PKB的磷酸化)，类似于胰岛素的作用[DiabetesCare2013;36:e77]。
如果表现较严重，可开始皮质类固醇治疗；甚至在出现危及生命事件时采用免疫抑制方案[DiabetesCare2018;41:2353–60]。抗体一般在数月甚至数年消失[Medicine 2002;81:87–100]。
结论
低血糖罕见原因的分析不可能穷尽。首先，鉴于低血糖症临床表现的多态性，有必要考虑检测血糖，尤其是在老年人中。个人或家庭自身免疫性疾病背景可能提示特殊的自身免疫性原因。如果发生低血糖，胰岛素、C肽和IGF1值降低，则很容易诊断NICTH，特别是因为所讨论的肿瘤通常非常大、可触及或在简单的胸部X线或腹部超声检查中可见。最后，一定数量的不明原因低血糖症患者可能表现出迟发的遗传形式(或延迟诊断)，如先天性高胰岛素血症、胰岛素受体突变或先天性代谢错误。临床背景、特定生物学检查(CPK、甘油三酯、肝酶、尿酸、酮、乳酸盐、游离脂肪酸)和分子检测，尤其是CHI基因检查，是低血糖的经典内分泌诊断策略检查panel的补充。应记住，此类疾病在某些情况下可能会导致血糖过高和过低，令人困惑。
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