AIDS合并马尔尼菲篮状菌病

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一、概述

近年随着艾滋病的流行，马尔尼菲篮状菌病(Talaromyces marneffei，简称TM，原名马尔尼菲青霉菌，Penicillium marneffei TM)成为AIDS常见的机会性感染之一，也是艾滋病指征性疾病之一。其在东南亚引起的临床感染仅次于结核杆菌和新型隐球菌,居第三位。 在香港约8～10%的AIDS患者感染TM 。在广州、广西近1/3患者被感染。

该病主要分布于东南亚国家（泰国、老挝、越南等）。我国南方地区（广西、广东、云南、香港等）。北方地区几乎看不到马尔尼菲青霉菌的感染。

◆竹鼠是宿主，为传播的媒介。竹鼠的粪便及洞穴泥土中均可分离出该菌。有报道2004年6月至2005年7月在广西捕获的竹鼠中，PM感染率达100%。竹鼠分布的区域与PSM的分布密切相关。

◆东南亚和我国南部地区特点为温暖、潮湿、适合竹林和甘蔗生长、有竹鼠出没。通常春夏季南方雨水较多，真菌生长迅速，因此也是马尔尼菲青霉病多发的季节。

二、发病机制

至于病原菌何以从野生状态进入机体并引起感染的途径，目前尚不是十分明确。目前主要认为TM经吸入方式入侵肺部引起肺部感染，然后通过淋巴和血循环播散到肝、脾、淋巴结、皮肤等。因该菌也可以在水中长期存活，也不除外消化道首发感染的可能。

人抵抗TM以细胞免疫为主。其过程主要涉及巨噬细胞对真菌的吞噬和由致敏T细胞所介导的迟发型超敏两大部分。

TM在体内以酵母相生长，其大小适宜于巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬后将真菌抗原呈递给致敏T淋巴细胞。致敏T淋巴细胞释放淋巴因子，活化巨噬细胞的酶系统，达到杀菌作用。杀菌同时巨噬细胞所释放的细胞因子等。造成局部组织的坏死。TM主要侵犯单核-巨噬细胞网状内皮系统，故而在富含单核-巨噬细胞的组织、器官如淋巴结、肝、脾、肺、皮肤等发生病变。多核巨细胞反应、巨噬细胞肉芽肿形成  是肝、脾、淋巴结肿大的病理基础。

不同的CD4＋ T淋巴细胞计数，AIDS患者合并深部真菌感染的感染率不同；

  据统计：

■  当CD4≥200个/uL时，合并深部真菌感染率25.9%，青霉菌感染﹤2%。

■  当CD4﹤200个/uL时，合并深部真菌感染率45.2%，其中青霉菌感染率20%。

■   当CD4﹤50个/uL时青霉菌感染可达35%。

局灶型：TM入侵后病变的表现形式由机体免疫系统的功能状态决定。机体免疫功能基本正常或轻度低下时，为慢性局灶型马尔尼菲青霉菌病，表现病变局部的慢性脓肿。

播散型：AIDS患者免疫功能缺陷，CD4减少或缺失，吞噬了真菌的巨噬细胞无法活化杀菌，导致巨噬细胞大量增生，其中的真菌大量繁殖，含菌的巨噬细胞经淋巴和血液循环造成全身播散性感染。此时全身网状内皮系统出现明显的巨噬细胞增生反应，表现为肝、脾、淋巴结肿大，器官组织内发生灶性坏死。

三、病原学

◆马尔尼菲蓝状菌（TM）是1956年巴斯德研究所的Capponi等在越南从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠肝脏中首次分离发现，为纪念该所的主任Hubert  marneffe 1959年将该真菌命名为马尔尼菲青霉菌，2011年更名为马尔尼菲蓝状菌。

◆TM在自然界的分布主要在土壤，其孢子易随风播散。该菌也可以在水中长期存活。TM属真菌中的青霉属。目前发现的青霉有300多种，绝大多数是非致病菌。在致病青霉中，TM是致病力最强的一种，是条件致病菌。

◆TM是青霉中唯一的温度依赖性双相菌，即不同温度表现为不同形态。25℃时为菌丝相，35℃时为酵母相(致病相)。25℃时生长快速，具有青霉所特有的帚状枝及孢子链， 呈菌丝相。2~3天即产生特征性的水溶性葡萄酒红色素。35℃培养，菌落无色素产生，镜下可见圆形、卵圆形、两端钝圆形略弯曲呈腊肠形有横隔菌体。

四、病理特点

马尔尼菲蓝状菌病变累及淋巴系统，导致淋巴结正常结构被破坏，淋巴细胞减少或消失，被大量增生的巨噬细胞取代，细胞内外可见大量成堆聚集或弥漫分布的圆形淡紫色圆形酵母相真菌菌体及孢子，PAS染色部分菌体呈腊肠样，偶有横隔。不同器官、不同免疫状态下有不同改变。有肉芽肿、化脓、坏死、渗出等多种表现 ，共同点为巨噬细胞增生，PAS染色腊肠样的真菌。免疫功能缺陷者以坏死型为主。

五、临床表现

●局限型马尔尼菲篮状菌病：

见于免疫功能正常或基本正常的患者，病原菌进入人体后仅局限在入侵部位。表现为反复出现的皮肤、淋巴结或肺部的脓肿，类似于结核病的冷脓肿，部分伴有溶骨性病变，血培养阴性。免疫功能低下时可以发展为播散性感染。

●播散型马尔尼菲篮状菌病：

多见于CD4 ﹤50个/uL的患者，是重症真菌感染性疾病，是AIDS的主要死因之一。临床表现多样化，主要取决于PM侵犯的器官及程度，往往多系统表现相互交叉。除皮疹外，其他表现均无特异性。

➤全身表现：畏寒、寒战、发热，呈不规则中、高热，乏力、纳差、恶心、呕吐、消瘦、盗汗。

➤呼吸系统：咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、胸腔积液。

➤血液系统：贫血、血小板减少。

➤淋巴系统：常见颈部、锁骨上窝、腹部淋巴结肿大。

➤消化系统：腹痛、腹胀、腹泻、黄疸、肝脾肿大、消化道出血、腹水等 。因腹腔和/或腹主动脉旁淋巴结肿大导致腹痛，以脐周明显，可有剧烈疼痛而无其他原因解释。病变波及口咽部时口腔疼痛，口咽部、上颚粘膜表面亦可见坏死性丘疹，累及食管时出现吞咽时胸骨后疼痛，上述疼痛影响患者进食，严重者无法饮水，流涎。部分患者出现巨大肝脾。

➤泌尿系统：肾功能改变，甚至肾功能衰竭。

➤中枢神经系统：脑膜炎，少见报道。

➤皮疹：为播散型马尔尼菲篮状菌病的特征性体征，具诊断意义。发生率报道从25~55%不等。为坏死性丘疹，丘疹中央坏死结痂，形成具有特征性中心部凹陷形同“小火山”或“脐窝状”软疣状的小结。主要分布于面部，颈、躯干、四肢亦可见。

六、辅助检查

1..培养：血液、组织、骨髓、分泌物、体液等均可作为培养标本。分 25℃、35℃培养，菌落特点及镜下菌体符合PM判断特征。培养阳性为诊断的金指标。

2. 血液检查：不同程度的贫血、血小板减少、肝、肾功能异常等。但特异性和敏感性有待提高和认证。

3.B超：肝、脾肿大，腹腔和/或腹主动脉旁淋巴结肿大。

4.胸部X线表现：

无特征性改变，病变多样化，与其病理过程相关，可伴有纵膈、肺门淋巴结肿大，胸腔积液。同一患者可以同时具有多种病变类型，或以其中一种为主。常见以下几种类型：渗出型 、肿块型、结节型 、肺气囊型、粟粒型 、磨玻璃型等。

七、诊断

➤流行病史

➤临床表现:

➤CD4水平

➤真菌培养是确定诊断最可靠的方法

➤病理

诊断要点

◆特征性皮疹具有诊断意义。CD4﹤50个/uL的患者，即使没有皮疹，若同时出现发热、腹腔或腹主动脉旁淋巴结肿大、血小板减少、肝或肾功能异常等多系统改变时均应想到本病的可能。同时，上述表现亦提示患者病情重。

◆对于来自于TM疫区或到过疫区工作，旅游的HIV感染者出现纳差，乏力，消瘦，发热，皮疹，浅表淋巴结肿大，贫血，淋巴细胞降低，血小板降低，白蛋白降低，肝转氨酶升高（AST升高>ALT），影像检查提示肝脾肿大，胸部出现局限性病灶或弥漫性病变时，甚至胸部影像检查未见异常时，只要cd4＜100个/UL时，就要高度警惕TM感染的可能[2]。据有关研究报道艾滋病合并TM感染患者死亡率高达14.98%，因其发病隐匿，病程进展较快，及时诊断和治疗显得尤为重要[3]。

八、鉴别诊断

✦肺结核

✦淋巴结结核

✦肺脓疡

✦淋巴瘤

✦肝癌、肝硬化

✦组织胞浆菌病

✦其他真菌性肺部感染

九、治疗

目前国内外公认的对马尔尼菲青霉菌最有效的抗真菌药物有：两性霉素B、伊曲康唑。氟康唑、伏立康唑、5氟胞嘧啶等均有一定效果。两性霉素B效果最好，价格不高，但需住院静脉给药，毒副反应大。伊曲康唑口服给药方便，不良反应较少。氟康唑效果差，复发率高。

◆轻症者予伊曲康唑口服200mg,2次/日，8周。

◆重症者首选两性霉素B，从5mg开始，每日递增5mg,直至0.5~1mg/kg/d,维持2周后改口服伊曲康唑400mg/日，持续8周。

◆尽早启动HAART治疗。

◆二级预防：国内外均主张完成治疗疗程后口服伊曲康唑预防复发，200mg/日，一直服用至CD4>100个/ul时停用。

◆两性霉素B常见的毒副反应有：发热、寒战、胃肠道反应、肾毒性、低钾血症、贫血、白细胞减少、注射局部刺激、 脉管炎、心肌损害等。

◆需住院用药。必须从小剂量用起，最好经深静脉注射，每周复查血常规、肝肾功能、电解质。

◆出现畏寒、发热时，可予小剂量激素对症治疗及预防。低钾常见，可同时补钾。

◆本病是可以治愈的，尽早诊断和治疗是降低死亡率的关键。而培养需1~2周时间，对于具有特征性皮疹者及上述较明显DPSM表现的重症患者，可在等待血培养结果的同时进行治疗。

病例总结

马尔尼菲篮状菌（TM）为一种条件致病性真菌，主要侵犯细胞免疫受损患者的单核-巨噬细胞系统，如艾滋病、移植抗免疫治疗及长期服用糖皮质激素的患者。近年来，随着艾滋病发病率的上升，作为艾滋病相关性的机会性感染的TM发病率也是逐年上升。TM主要流行于亚洲的东南亚地区的中国，泰国，老挝，越南，马来西亚等，而中国地区主要流行于广东，广西，云南，香港，湖南，江西[1]。

参考文献

【1】 Hong‑Ru Li, Shao‑Xi Cai,Yu‑Sheng Chen etc，Comparison of Talaromyces marneffei Infection in Human Immunodeficiency Virus‑positive and Human Immunodeficiency Virus‑negative Patients from Fujian, China. Chinese Medical Journal. 2016;129:1059-65。

【2】李英，卢斯汉，胡荣欣等. 861例艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病的临床分析.热带医学杂志. 2018，Vol.18,No.7. 939-942,950。

【3】Rathakarn Kawila， Romanee Chaiwarith，and Khuanchai Supparatpinyo，Clinical and laboratory characteristics of penicilliosis marneffei among patients with and without HIV infection in Northern Thailand:a retrospective study. BMC Infectious Diseases.2013 13:464。

【4】Peter R. Williamson. Role of laccase in the virulence of Talaromyces marneffei: A common link between AIDS-related fungal pathogens? . VIRULENCE. 2016, VOL. 7, NO. 6, 627–629。

【5】Richard J. Wang, MD1, Robert F. Miller, MBBS etc. Approach to fungal infections in HIV-infected individuals: Pneumocystis and beyond. Clin Chest Med. 2017 September ; 38(3): 465–477。

【6】 都泓莲，邓存良，肖科等. 艾滋病合并播散性马尔尼菲蓝状菌病10例临床分析.四川医学，2018，Vol．39，No．9.1015-1018。